外体变体相互作用和多模式证据在严重的精神疾病中确定内分泌失调,这些疾病会影响刺激神经元
Karolina Worf1,2, Natalie Matosin3,4,5, Nathalie Gerstner1,3,6
1Institute of Computational Biology, Helmholtz Center, Munich, Germany.
遗传变异会影响双相情感障碍,严重抑郁症和精神分裂症中的大脑功能. 这项研究揭示了这些遗传因素影响的共同分子通路和细胞类型,为新疗法铺平了道路.
科学领域:
- 神经遗传学 神经遗传学
- 分子精神病学分子精神病学
- 计算生物学 计算生物学
背景情况:
- 双极性障碍 (BD),主要抑郁障碍 (MDD) 和精神分裂症共享遗传基础,但其分子机制尚不清楚.
- 常见和罕见的遗传变异都与神经功能障碍和这些疾病中出现的认知障碍有关.
- 了解遗传变异对特定人类皮质细胞类型的分子影响,对于阐明疾病机制至关重要.
研究的目的:
- 通过单个外显子分析,研究遗传变异对人类皮质细胞类型的分子影响.
- 将常见和罕见的遗传变异数据与转录基因数据集成,以确定精神疾病中共享的分子途径.
- 将已识别的分子通路与人类皮层中的特定细胞类型联系起来.
主要方法:
- 采用单个外因子分析方法,整合外因子水平表达量特征位点 (eQTL) 和联合外因子eQT-Score.
- 分析了BD,MDD,精神分裂症和对照患者的死后脑组织,以及来自SCHEMA联盟的罕见变异数据.
- 在三个皮层区域的样本上使用单核RNA测序 (snRNA-seq) 来确定特定细胞类型的基因表达.
主要成果:
- 确定了110个核心基因,这些基因在包括昼夜携带,皮质醇合成和多巴胺突触在内的途径中得到了显著丰富.
- 发现了激素信号通路 (胰岛素,GnRH,阿尔多,生长激素) 和心肌细胞中的上腺体信号的丰富.
- 发现这些核心基因在脊侧前额叶皮层的刺激神经元层2-6中具有主导表达.
结论:
- 这项研究强调了BD,MDD和精神分裂症的共同分子机制,将遗传变异与特定的神经元细胞类型联系起来.
- 这些发现支持了超越基于症状的诊断的精神疾病分子分类的进展.
- 已识别的核心基因和途径代表了这些复杂的大脑疾病的潜在治疗点.
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