开发针对细菌prolyl-tRNA合成酶的强效抑制剂,通过光扫描指导活动调
Zhiteng Luo1, Haipeng Qiu1, Xiaoying Peng1
1State Key Laboratory of Anti-Infective Drug Discovery and Development, School of Pharmaceutical Sciences, Sun Yat-sen University, Guangzhou, 510006, China; Guangdong Provincial Key Laboratory of Chiral Molecule and Drug Discovery, School of Pharmaceutical Sciences, Sun Yat-sen University, Guangzhou, 510006, China.
European journal of medicinal chemistry
|April 20, 2025
概括
研究人员开发了针对细菌感染的新型氨基酸-ATP双位体抑制剂,针对prolyl-tRNA合成酶 (ProRS). 扫描优化了一种化合物PAA-38,实现了对细菌ProRS.的高强度和选择性.
科学领域:
- 生物化学 生物化学
- 药用化学 医学化学
- 微生物学 微生物学
背景情况:
- 氨基酸-tRNA合成酶 (aaRSs) 是必不可少的酶,也是抗菌药物开发的潜在目标.
- 普罗-tRNA合成酶 (ProRS) 是蛋白质合成中的关键酶,使其成为新型抗生素的可行标.
研究的目的:
- 设计和合成新型氨基酸-ATP双位体抑制剂的ProRS.
- 利用基于结构的药物设计和光扫描优化抑制剂活性和对细菌ProRS的选择性.
主要方法:
- 简化了prolyl腺酸盐及其仿真物的结构,以制造双位点抑制剂.
- 抑制剂PAA-5与Pseudomonas aeruginosa ProRS (PaProRS) 和人类细胞质ProRS (HsPrors) 的联合结晶.
- 扫描 (F扫描) 策略应用于PAA-5,随后进行生物化学和生物物理分析.
主要成果:
- 高分辨率的共同晶体结构揭示了对细菌和人类ProRS.的抑制剂结合模式.
- 替代剂选择性地增强了对细菌ProRS.的抑制活性.
- 双衍生物PAA-38显示出显著的抗菌功效 (Kd~0.4nM,IC50~5nM对抗PaProRS) 和疗效 (MIC 4-8μg/mL).
结论:
- 一种新的化合物PAA-38被确定用于开发基于aaRS的抗生素.
- F扫描是一种强大的策略,通过利用蛋白质口袋环境来优化抑制剂的选择性和功效.
- 这项研究为通过向抑制ProRS来对抗微生物感染提供了一个有希望的新途径.
