高通量选试验用于识别ATF4和TFEB激活化合物
1Department of Microbiology and Immunology, Weill Cornell Medicine, New York, NY 10065, United States.
Autophagy reports
|April 23, 2025
概括
研究人员确定了激活ATF4的化合物,ATF4是应激反应转录因子. 这一发现为潜在的TFEB激活剂提供了一种新的查试验,这些激活剂对溶酶体功能和对抗结核病等感染至关重要.
科学领域:
- 细胞生物学 细胞生物学
- 微生物学 微生物学
- 药物发现 药物发现 药物发现
背景情况:
- 巨细胞是感染防御的关键,但可以被诸如*Mycobacterium tuberculosis*之类的病原体所压倒.
- 转录因子TFEB调节了 lysosomal生物发生,并显示出限制细菌复制的潜力.
- 现有的TFEB激活剂缺乏特异性和强度,限制了它们的治疗应用.
研究的目的:
- 开发一种高通量选试验,用于识别激活TFEB的小分子.
- 确定激活应激反应转录因子ATF4的化合物,该转录因子与TFEB并行激活.
- 发现潜在的治疗药物,用于涉及亚最佳 lysosomal 活动的条件.
主要方法:
- 为ATF4建立了一个HEK293T记者细胞线,以选TFEB激活器.
- 优化了使用向内质网膜应激和信号传递的化合物的试验.
- 选了LOPAC和修改的塞尔克化学品库 (FDA批准/临床化合物).
主要成果:
- 在六个临床类别中确定了21种激活ATF4的化合物.
- 证实了两个蛋白酶体抑制剂促进TFEB激活.
- 开发了一种用于选ATF4和TFEB激活器的功能测试.
结论:
- 这项研究提供了一种新的检测方法,用于选激活ATF4和TFEB的小分子.
- 确定了潜在的候选药物,用于进一步研究治疗感染和溶酶体功能障碍.
- 突出了ATF4激活作为TFEB激活在细胞应激反应中的平行指标的作用.
