基尼丁介导的突变亨廷丁酸化在亨廷顿病细胞系模型中恢复了多个失调的途径

科学领域:

• 神经退行性疾病研究
• 蛋白质聚合的分子生物学
• 疾病中的细胞通路失调.

背景情况:

• 亨廷顿氏病 (HD) 源于狩猎基因 (HTT) 中的CAG重复扩张,导致突变HTT (mHTT) 聚合和神经退行.
• N-终端亨廷丁 (N-HTT) 酸化调节了 HTT 的定位,结构,聚合,清除和毒性.
• 以前的研究集中在Ser13/Ser16酸化对聚合的影响上,下游途径的影响在很大程度上尚未被探索.

研究的目的:

• 在亨廷顿病模型中研究素诱导的N-HTT酸化对细胞通路的下游影响.
• 评估针对亨廷顿病的N-HTT酸化的治疗潜力.

主要方法:

• 使用一种可诱导的细胞系模型,表达突变的HTT外子1与150个多重重复蛋白质胺 (HD150Q).
• 用于诱导N-HTT在Ser13和Ser16的酸化的素.
• 评估了蛋白质聚合,ATP水平,基因转录,线粒体活性氧物种 (ROS),ER压力标志物和细胞存活率.

主要成果:

• 基尼丁诱导N-HTT酸化,防止mHTT聚合并溶解预制聚合物.
• 激素治疗挽救了ATP水平,使基因转录正常化,减少了线粒体ROS,并恢复了线粒体功能.
• 在多个水平上显著降低了ER压力标志物,从而改善了细胞存活率.

结论:

• N端HTT酸化是mHTT聚合和下游细胞病理学的关键调节剂.
• 激素诱导的酸化减轻了亨廷顿病的关键细胞缺陷,包括线粒体功能障碍和ER压力.
• 向N-HTT酸化是亨廷顿病的一种有前途的治疗策略.