重新设计oxazolidinones作为碳酸胺酶抑制剂,用于对抗抗万科胺素耐药性肠球菌
Andrea Ammara1, Simone Giovannuzzi2, Alessandro Bonardi3
1Neurofarba Department, Pharmaceutical and Nutraceutical Section, University of Florence, Sesto Fiorentino, Italy; NEUROFARBA Department, Laboratory of Molecular Modeling, Cheminformatics & QSAR, University of Florence, Firenze, Italy.
European journal of medicinal chemistry
|April 23, 2025
概括
新的药物设计将泰迪索利德与碳酸酶抑制剂融合在一起,以对抗抗万科米辛耐药性肠球菌 (VRE). 这些新的双重作用抗生素对抗多药耐药菌株表现出强大的抗肠球菌作用.
科学领域:
- 微生物学 微生物学
- 药物发现 药物发现 药物发现
- 计算化学计算化学
背景情况:
- 抗胺素的肠球菌 (VRE) 是医院感染的主要原因之一.
- 对万科米辛,达普米辛和线索利德的新兴耐药性需要新的治疗策略.
- 碳酸酶抑制剂 (CAI) 显示出作为脱殖民化剂的前景.
研究的目的:
- 通过将tedizolid与CAI结合起来,开发新的双作用抗生素.
- 调查这些新型化合物对抗多药耐药性肠球菌株的疗效.
- 阐明这些化合物与细菌标的结合机制.
主要方法:
- 通过合并泰迪索利德和CAI来设计药物.
- 在体外抑制对Enterococcus faecium碳酸无水酶 (EfCAα和EfCAγ) 的测定.
- 计算模拟以确定对核糖体和碳酸无水酶的结合模式.
- 对抗多药耐药的Enterococcus faecalis和E. faecium的抗微生物敏感性测试.
主要成果:
- 硫胺衍生物对EfCAα和EfCAγ表现出强烈的抑制 (纳米分子范围内的KI值).
- 计算研究显示,对核糖体转移酶中心 (PTC) 和细菌CA的双重结合.
- 六种衍生物对抗耐药菌株表现出显著的抗肠球菌活性,MIC值在1-4μg/mL之间.
- 一些化合物表现优于现有的佐利丁和CA抑制剂药物.
结论:
- 这种新型药物设计方法成功地创造了双重作用的抗生素,既准了核糖体和碳酸无水酶通路.
- 这些化合物代表了一类有希望的新疗法,用于对抗多药耐药VRE感染.
- 进一步开发可能会导致对抗医院感染的有效治疗方法.
