在转移性胰腺癌中转录性可塑性的空间映射

科学领域:

• 癌症学
• 基因组学
• 癌症生物学

背景情况:

• 胰腺癌的耐药性通常是由于全身转移.
• 在空间上理解转录组异质性至关重要,但研究不足.
• 瘤微环境 (TME) 在癌症进展中起着重要作用.

研究的目的:

• 创建高分辨率的癌细胞谱系状态,克隆架构和TME的空间地图.
• 调查转移期间的转录组变化及其与TME的相关性.
• 确定胰腺癌治疗逆转的机制.

主要方法:

• 来自13名患者的初级瘤和转移 (肝脏,肺,腹膜) 的55个样本的空间分辨率.
• 使用推断的副本数变异构建族系树.
• 使用小鼠组织和患者衍生器官进行交叉和跨物种验证.

主要成果:

• 在原发性和转移性部位之间,特别是肝脏和肺部之间,癌细胞谱系状态的可见转录变化.
• 组织内多个瘤血统状态的同时存在,包括同一器官中的并发转移.
• 特定的血统状态 (例如"基底类") 和独特的TME特征之间的相关性,例如接近TGFB1表达的肌纤维细胞癌症相关纤维细胞 (myCAFs).
• 基底类癌细胞与myCAFs的关联和血细胞排斥,由CXCR4- CXCL12信号介导,导致免疫排斥.

结论:

• 胰腺癌表现出深刻的转录组异质性和动态的微环境相互作用.
• 空间转录基因绘制揭示了患者特异性的进化轨迹和克隆传播.
• 了解这些空间和微环境动态是解决治疗不耐用的胰腺癌的关键.