发现具有抗乳腺癌活性的新型STAT3抑制剂:基于结构的虚拟查,分子动力学和生物评估

科学领域:

• 在瘤学瘤学.
• 药用化学 医学化学
• 计算生物学 计算生物学

背景情况:

• 三阴性乳腺癌 (TNBC) 由于其侵袭性质,高复发率和有限的向疗法,构成了重大临床挑战.
• 信号传感器和转录3激活器 (STAT3) 的持续激活是TNBC进展和转移的关键驱动因素,将其确定为关键的治疗标.

研究的目的:

• 确定抑制STAT3信号传递的新型小分子,用于三阴性乳腺癌的潜在治疗.
• 阐明新发现的STAT3抑制剂对TNBC细胞的作用机制.

主要方法:

• 采用了一种多阶段的计算策略,结合了高通量虚拟选 (HTVS),分子力学/通用化天生的表面积 (MM/GBSA) 和绑定姿势元动力学 (BPMD).
• 进行了体外测试,以评估已识别的化合物对TNBC细胞增殖,殖民地形成,细胞循环进展,迁移和入侵的影响.
• 西方涂抹和分子动力学模拟被用于研究抑制STAT3酸化,核转位和结合亲和力.

主要成果:

• 从一个拥有超过167万种化合物的大型虚拟图书馆中确定了两个强大的STAT3抑制剂,被指定为d2和d10.
• 化合物d2和d10在TNBC细胞中表现出显著的抗增殖和抗转移作用,诱导G1阶段停止并减少细胞迁移和入侵.
• 机理学研究证实d2和d10抑制STAT3酸化和核转位,分子动力学模拟显示稳定结合STAT3SH2域.

结论:

• 已确定的d2和d10化合物代表了开发针对三阴性乳腺癌中STAT3的新疗法的有希望的领先候选人.
• 综合计算查方法在识别强效药物候选物方面被证明是有效和具有成本效益的.
• 生成的蛋白质-连接体相互作用指纹 (IFP) 可以指导未来优化STAT3抑制剂.