发现了第一类FABP/PPAR多重调制器,用于治疗与代谢功能障碍相关的脂肪肝炎

科学领域:

• 药理学 药理学是指药理学的学科.
• 肝病学 肝病学是一种肝病学.
• 药物发现 药物发现 药物发现

背景情况:

• 代谢功能障碍相关的脂肪肝炎 (MASH) 是一种复杂的肝脏疾病,需要新的治疗策略.
• 脂肪酸结合蛋白 (FABP) 和过氧体增殖器激活受体 (PPAR) 是脂质代谢和MASH相关的炎症的关键调节者.

研究的目的:

• 设计和确定FABP和PPAR用于MASH治疗的新型多位调节器.
• 在临床前MASH模型中评估这些调节器的治疗潜力.

主要方法:

• 复杂化复星和埃拉菲布拉诺 (一种PPAR激动剂),以产生双重的FABP/PPAR调节剂.
• 在体外测试以确定化合物对FABP1,FABP4,PPARα,PPARγ和PPARδ的活性.
• 生物物理测定 (MST) 来确认目标接触.
• 使用MASH小鼠模型进行体内研究,以评估与obeticholic acid相比的治疗疗效.

主要成果:

• 化合物27成为一个最佳的FABP/PPAR多重调节器,具有强大的抑制 (IC50) 和激活 (EC50) 值.
• 化合物27被证明与FABP1直接结合,证实了目标特异性.
• 在MASH小鼠中,化合物27显著改善了病理特征,超过了临床候选者肥酸.

结论:

• 该研究成功发现了第一类的FABP/PPAR多重调节器.
• 这些多标药物对MASH的治疗具有重大前景,需要进一步的临床研究.