骨转移减少了对检查点阻断免疫疗法的骨外反应,通过产生骨质的骨质细胞

科学领域:

• 在瘤学瘤学.
• 免疫学 免疫学 免疫学
• 癌症转移 癌症转移

背景情况:

• 免疫检查点阻塞 (ICB) 疗法在患有骨转移性病变的患者中显示出有限的疗效.
• 骨转移影响全身抗瘤免疫力的机制尚不清楚.

研究的目的:

• 为了研究骨转移对免疫检查点阻塞 (ICB) 在骨外瘤中的疗效的影响.
• 阐明由骨转移引起的ICB耐药性的潜在机制.
• 确定潜在的治疗点,以克服骨转移患者的ICB抵抗.

主要方法:

• 对多个临床队列和各种癌症转移的小鼠模型的分析.
• 研究骨质细胞和骨质素 (OPN) 在骨转移和骨外瘤之间调解沟通中的作用.
• 在临床前模型中评估治疗策略,包括α-RANKL (αRANKL) 阻断,OPN中和骨质细胞特异性OPN枯竭.
• 在接受αRANKL和ICB联合治疗的临床队列中验证治疗策略.

主要成果:

• 发现骨转移的存在会在体内其他部位的瘤中诱导对ICB的抵抗.
• 骨转移中的骨质细胞被确定为关键介导体,产生骨质素 (OPN),它循环并重编程瘤微环境.
• OPN 损害了T细胞招募和重要的CD8+TCF1+前体细胞的分化,从而降低了ICB的疗效.
• 在小鼠中通过αRANKL阻塞,OPN中和或骨质细胞特异性OPN枯竭恢复了ICB反应.
• 与αRANKL和ICB的联合治疗在临床研究中显示出治疗效益.

结论:

• 骨转移会产生一种免疫抑制环境,通过调节骨质细胞活性和骨质素生产来赋予对ICB的抵抗力.
• 骨质细胞生成被确定为改善骨转移患者ICB结果的关键目标.
• 针对骨微环境提供了一个有希望的策略,以提高癌症免疫治疗的有效性.