通过GPX4基化,PSAT1损害了铁和降低了免疫治疗的疗效
Peixiang Zheng1,2, Zhiqiang Hu1,2, Yuli Shen1,2
1Zhejiang Key Laboratory of Pancreatic Disease, The First Affiliated Hospital, Zhejiang Key Laboratory of Frontier Medical Research on Cancer Metabolism, and Institute of Translational Medicine, Zhejiang University School of Medicine, Hangzhou, China.
Nature chemical biology
|April 25, 2025
概括
瘤细胞通过稳定氨酸过氧化酶4 (GPX4) 通过氨酸转移酶1 (PSAT1) 来逃避铁和免疫疗法耐药性. 针对这种相互作用可以抑制三阴性乳腺癌 (TNBC) 并提高免疫治疗的疗效.
科学领域:
- 癌症生物学 癌症生物学
- 免疫学 免疫学 免疫学
- 细胞的新陈代谢
背景情况:
- 瘤细胞通过适应瘤微环境 (TME) 和逃避铁亡而抵抗免疫疗法.
- 连接TME刺激,代谢特征,铁灭脱离和免疫疗法耐药性的机制尚未完全理解.
研究的目的:
- 阐明瘤细胞逃避铁亡的分子机制,并对免疫疗法产生抗性.
- 确定用于增强三阴性乳腺癌 (TNBC) 免疫疗法疗效的新型治疗点.
主要方法:
- 研究了干扰素-γ (IFNγ) 信号在调节铁亡中的作用.
- 利用生物化学分析和小鼠模型研究蛋白质-蛋白质相互作用和酸化事件.
- 评估了针对PSAT1和GPX4对TNBC中ferroptosis诱导和瘤进展的影响.
主要成果:
- 通过IFNγ激活的/卡尔莫杜林依赖蛋白激酶II酸化PSAT1,稳定GPX4并抑制铁.
- PSAT1通过PHD3介导的基化稳定GPX4,防止其降解.
- 向PSAT1酸化或GPX4氧化促进了铁亡,抑制了小鼠的TNBC进展,并提高了抗PD-1疗法的疗效.
- 在TNBC患者中,PSAT1介导的GPX4氧化与免疫治疗的不良结果相关.
结论:
- 通过稳定GPX4.1,PSAT1在抑制铁亡方面发挥着非正规的作用.
- 针对PSAT1-GPX4轴是克服TNBC免疫疗法耐药性的有希望的策略.
- 通过PSAT1介导的GPX4基化作为一个潜在的生物标志物,用于预测TNBC的免疫治疗反应.
