在PSEN1,PSEN2和APP因果基因中,作为ADAD发病时年龄的统一预测器,g-分泌酶功能障碍的谱

科学领域:

• 神经科学是一个神经科学.
• 遗传学 遗传学 是一个
• 生物化学 生物化学

背景情况:

• 自体主导性阿尔茨海默氏病 (ADAD) 是由前列林 (PSEN1/2) 和粉样前体蛋白 (APP) 基因的突变引起的.
• ADAD通常呈现出早期发病症状 (<65岁),症状发病时的年龄 (AAO) 显示出根据特定基因突变的变化.
• 了解这种变异性是阐明疾病机制和开发针对ADAD和潜在散发性阿尔茨海默病 (AD) 的有针对性的干预措施的关键.

研究的目的:

• 对各种PSEN2和APP突变的症状发病时年龄 (AAO) 相关的γ-分泌酶功能障碍的生物化学基础进行调查.
• 为了确定Aβ配置文件和AAO之间在不同的ADAD引起基因 (PSEN1,PSEN2,APP) 中的定量关系.
• 开发一个统一的ADAD病原体模型,并使AAO的预测建模.

主要方法:

• 对28个PSEN2和19个APP突变进行了g-分泌酶功能障碍的生物化学评估.
• 分析包括与疾病相关的,不清楚的和良性变体,以评估它们对Aβ概况的影响.
• 对PSEN2和APP突变进行了分析,并与现有的PSEN1数据进行了整合.

主要成果:

• 在PSEN2 (R2 = 0.52) 和APP (R2 = 0.69) 突变中观察到Aβ配置文件和AAO之间的线性相关性.
• 与PSEN1突变相比,PSEN2和APP突变显示出分别约27年和8年的延迟AAO.
• 极度禁用PSEN1变体也延迟了发病,这表明大脑APP处理减少有助于PSEN2变体的晚期发病.

结论:

• 支持ADAD病原学的统一模型,具有γ-分泌酶功能障碍和所有因果基因中疾病发病的中心变化的Aβ配置文件.
• Aβ转移对AAO的影响因基因对大脑APP处理的贡献而异.
• 建立的定量关系使预测性AAO建模成为可能,为临床实践,遗传研究和针对γ-分泌酶的治疗策略提供信息.