基于生理学的生物制药对布洛芬的建模:确定关键配方参数和虚拟生物等价性评估
Javier Zarzoso-Foj1,2, Marina Cuquerella-Gilabert1,2, Matilde Merino-Sanjuan1,2
1Department of Pharmacy and Pharmaceutical Technology and Parasitology, University of Valencia, 46010 Valencia, Spain.
基于生理学的生物制药建模 (PBBM) 确定了布洛芬颗粒表面pH值作为溶解的关键. 这使得能够定义一个体外安全空间来预测生物等价性 (BE) 和优化虚拟的BE研究.
科学领域:
- 药物动力学和生物制药学
- 计算机建模和模拟
背景情况:
- 基于生理学的药理动力学 (PBPK) 建模,特别是基于生理学的生物制药建模 (PBBM),提供了对药物处置的机制性见解.
- PBBM促进了生物等价性 (BE) 结果的预测,并定义了操作"安全空间".
- 现有的PBPK模型需要改进,以准确预测体外安全空间和即时释放 (IR) 布洛芬片的虚拟BE (VBE).
研究的目的:
- 为了确定与布洛芬溶解有关的产品相关参数.
- 增强现有的PBPK模型,用于布洛芬IR片.
- 建立一个体外安全空间并进行虚拟BE (VBE) 预测.
主要方法:
- 使用以前的PBPK模型参数优化Cmax变化.
- 确定了布洛芬吸收和排放的关键生理参数.
- 模拟体外溶解数据以确定关键溶解参数.
- 定义了体外安全空间,并计算了BE声明的样本大小.
- 进行VBE模拟,以评估样本大小和试验设计的影响.
主要成果:
- 胃和小肠Vss和MRTCV (%) 的调整分别为10%和150%,充分预测Cmax变化.
- 确定粒子表面pH值作为影响布洛芬溶解的关键参数.
- 为测试产品表面pH (5.64-6.40) 建立了体外安全空间,以确保90%的CI,以使Cmax比在80-125%范围内,对于6.02的参考产品pH,确保90%的CI.
- 鉴定出R-Ibuprofen是最具歧视性的反体.
- 与24名受试者进行的VBE模拟表明了BE结果对试验重复和运行次数的敏感性.
结论:
- 布洛芬颗粒表面pH值是控制在特定条件下溶解的关键体外参数 (maleate缓冲剂,HCl预处理).
- 建立了体外安全空间,以帮助计算BE研究的样本大小.
- 基于 PBBM/PBPK 模型的 VBE 模拟为评估 BE 成功率和优化试验设计提供了宝贵的工具.
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