为优化免疫疗法提供CD112受体变体的结构引导工程
Srishti Singh1, Estefania Julia2, Parismita Kalita3
1Department of Immunology, H. Lee Moffitt Cancer Center and Research Institute, Tampa, FL 33612, USA; Cancer Biology Ph.D. Program, University of South Florida, Tampa, FL 33612, USA.
概括
免疫检查点蛋白CD112受体 (CD112R) 抑制免疫细胞. 工程 CD112R 变种增强了对抗癌症的 T 细胞激活,证明了开发新型免疫疗法的战略.
科学领域:
- 免疫学 免疫学 免疫学
- 结构生物学 结构生物学
- 生物化学 生物化学
背景情况:
- CD112受体 (CD112R),也称为PVRIG,是一种免疫检查点蛋白,抑制T和NK细胞激活.
- CD112R与瘤表达的CD112 (Nectin-2) 连接体结合,抑制抗瘤免疫反应.
研究的目的:
- 为了确定CD112-CD112R复合体的结构.
- 根据结构性见解,设计增强的CD112向免疫疗法候选人.
主要方法:
- 确定了CD112-CD112R复合体的2.2 Å分辨率的晶体结构.
- 利用结构分析指导CD112R变体的定向进化.
- 工程化仿真抗原受体 (CARs) 和T细胞参与者 (TCEs) 包含CD112R变体.
主要成果:
- 晶体结构揭示了一个锁钥匙结合模式,其中CD112R破坏了CD112的同质化.
- 定向进化产生了具有显著增加表达和结合亲和力的CD112R突变.
- 高亲和度变体CD112RIVE作为一种强大的可溶性CD112陷.
- 工程化CAR和TCE显示增强T细胞激活和杀死CD112+三阴性乳腺癌 (TNBC) 细胞.
结论:
- 对CD112-CD112R相互作用的结构洞察力使得亲和调节生物的高效工程成为可能.
- 这一战略对开发针对表达CD112的癌症的新型免疫疗法充满希望.
- 增强的CD112R变体改善了T细胞介导的抗癌活性.


