一种新的方法用于首次在人体内选择剂量,使用人口剂量反应建模来找到最低预期的生物效应水平
Lin Yuan1, Meghana Kulkarni2, Evan Chiswick2
1Fractal Therapeutics, Lexington, MA, USA.
使用基于最低预期生物效应水平 (MABEL) 的人口建模方法选择首次人体剂量,确保了一种新的干扰素反应刺激剂cGAMP交互因子1 (STING) 激动剂的安全临床转化.
科学领域:
- 药理学 药理学是指药理学的学科.
- 免疫学 免疫学 免疫学
- 临床试验设计 临床试验设计
背景情况:
- 首次在人身上 (FIH) 剂量选择对于I期参与者安全和实现治疗剂量范围至关重要.
- 新型小分子刺激干扰素反应cGAMP交互因子1 (STING) 激动剂需要强大的剂量选择策略.
研究的目的:
- 提出一种人口度-反应建模方法,用于选择SNX281的FIH起始剂量,一种新型的STING激动剂.
- 建立一种方法来确定FIH剂量选择的最低预期生物效应水平 (MABEL).
主要方法:
- 一个人口度-反应模型与测量细胞因子诱导的ex vivo全血测定数据相匹配.
- MABEL被定义为引起10%最大干扰素-β反应的度的下第10百分位数.
- 活体MABEL被转换为人类MABEL剂量,使用临床前药理动力学数据的全米缩放.
主要成果:
- 人口建模方法成功预测了在临床发现的2倍之内的人类剂量-峰值度关系.
- 在第一阶段试验中,根据安全因子调整的MABEL剂量在没有剂量限制性毒性的情况下被使用.
结论:
- 一种基于人口建模的新型MABEL策略促进了小分子STING激动剂的成功临床转化.
- 这种方法提高了FIH免疫调节剂剂量选择的安全性和效率.
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