潜在的DDI风险评估Vicasinabin与PBPK建模通过整合体外数据的风险评估
Kenichi Umehara1, Neil Parrott1, Andreas Günther1
1Pharmaceutical Sciences, Roche Pharma Research and Early Development, Roche Innovation Center Basel, Basel, Switzerland.
维卡西纳是炎症性疾病的CB2激动剂,具有可预测的药物相互作用. 基于生理学的药物动力学建模准确评估了其临床药物相互作用风险,证实了其安全性.
科学领域:
- 药理学 药理学是指药理学的学科.
- 药物代谢和药理动力学
- 计算生物学 计算生物学
背景情况:
- 维卡西纳是一种口服的CB2激动剂,用于慢性炎症疾病,如糖尿病视网膜病变.
- 它的新陈代谢涉及CYP3A4,CYP2C19和UGTs,体外数据表明CYP3A4的诱导和载体抑制.
- 从体外数据中评估临床药物相互作用 (DDI) 风险存在挑战,可能会影响CYP2C19基因型.
研究的目的:
- 为vicasinabin.bin开发一个基于生理学的药理动力学 (PBPK) 模型.
- 预测和评估vicasinabin药物相互作用 (DDI) 的临床相关性.
- 评估PBPK建模对未来DDI风险评估的有用性.
主要方法:
- 一个自下而上的PBPK模型是为vicasinabin.com构建的.
- 该模型预测了CYP3A4基质 (midazolam,阿托瓦斯塔丁) 和抑制剂/诱导剂 (伊特拉可纳,红素,可纳等) 的DDI. ) 的情况.
- 模拟了CYP2C19基因型对维卡西纳药理动学的影响.
主要成果:
- PBPK建模预测了对米达佐拉姆的适度暴露减少.
- 预测阿托瓦斯塔丁和甲胺的抑制效应与临床数据相匹配,不具有临床相关性.
- 模拟准确地预测了伊特拉科纳DDI,并显示了与其他CYP3A4 / CYP2C19事者发生中度暴露变化的潜力,包括强烈诱导的利芬素.
- CYP2C19基因型对DDI预测的影响很小.
结论:
- PBPK建模是用于预测vicasinabin临床DDI的有价值的工具.
- 开发的PBPK模型成功地将体外发现转化为临床DDI风险评估.
- 维卡西纳的DDI概况似乎可以管理,PBPK建模有助于其临床开发.
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