对选择性雌激素受体调节剂的精确结构操纵导致了第一类 thiophene-3-benzamide 衍生物作为潜在的 ER-antagonists 没有子宫变活性
Bader Huwaimel1, Amr S Abouzied1, Abdul-Hamid Emwas2
1Department of Pharmaceutical Chemistry, College of Pharmacy, University of Ha'il, Ha'il 81442, Saudi Arabia; Medical and Diagnostic Research Center, University of Ha'il, Hail 55473, Saudi Arabia.
新的 thiophene-3-benzamide 和 pyrazole-4-benzamide 化合物可以选择性地向雌激素受体 (ER). 化合物5a和5d表现出强大的抗雌激素活性和最小的细胞毒性,提供潜在的乳腺癌治疗方法.
科学领域:
- 药用化学 医学化学
- 药理学 药理学是指药理学的学科.
- 在瘤学瘤学.
背景情况:
- 选择性雌激素受体调节剂 (SERMs) 在荷尔蒙依赖性疾病中至关重要.
- 子宫变活性是SERM的常见副作用,限制了它们的治疗用途.
- 现有SERM的结构修改可以导致改善治疗配置文件.
研究的目的:
- 设计和合成针对雌激素受体 (ER) 的新型 thiophene-3-benzamide 和 pyrazole-4-benzamide 化合物.
- 为了尽量减少子宫变性活动,同时保持或增强抗雌激素效应.
- 评估合成化合物的细胞毒性和抗雌激素潜力.
主要方法:
- 提奥芬-3-胺 (A面板) 和皮拉-4-胺 (B面板) 衍生物的合成.
- 对MCF7,皮肤,骨肉瘤和三阴性乳腺癌细胞系的细胞毒性测定.
- 在未成熟的老鼠子宫组织中进行体内抗雌激素活性评估.
- 分子对接和分子动力学模拟以阐明药物受体相互作用.
主要成果:
- 化合物5a和5d (thiophene-3-benzamides) 对MCF7细胞表现出显著的细胞毒性 (IC50:分别为7.38 μM和8.50 μM).
- 这些化合物对其他测试的细胞系具有最小的细胞毒性.
- 5a和5d都没有表现出体内雌激素活性,并且具有强烈的抗雌激素活性,而5d与tamoxifen相似.
- 分子模拟证实了5d的抗雌激素机制和衍生物5e的不活性.
结论:
- 新型硫-3-胺衍生物 (5a,5d) 是具有降低子宫变潜力的强效ER抗剂.
- 这些化合物对ER阳性乳腺癌细胞具有选择性细胞毒性.
- 这些发现表明,这些新型化合物在治疗依赖雌激素的癌症方面具有有前途的治疗潜力.
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