通过替换链接序列来改善自我激活的化学抗原受体的功能

科学领域:

• 免疫学 免疫学 免疫学
• 癌症治疗 癌症治疗
• 分子工程分子工程分子工程

背景情况:

• 化学抗原受体 (CAR) - - T 细胞疗法对血液癌症有前途,但在固体瘤中面临挑战,特别是控制CAR-T细胞耗尽.
• 来自CAR自我激活的音调信号与CAR-T细胞耗尽有关,而细胞外的CAR结构会影响信号大小.
• 单链可变区域 (scFv) 链接序列在CAR增强信号和T细胞功能的特定作用尚不清楚.

研究的目的:

• 研究不同scFv链接序列 (G4S与Whitlow/218) 对向恶性间皮瘤的自我激活SKM-CAR T细胞功能的影响.
• 为了确定链接器变异是否影响增强信号,细胞因子产生和抗瘤活性.

主要方法:

• 两个scFv链接器 (G4S和Whitlow/218) 在一个自我激活的SKM-CAR结构中进行的比较,该结构针对的是间皮瘤特异性抗原 (HEG1).
• 对细胞表面表型,NFAT/NFκB信号传递,基因表达,细胞因子生产后抗原刺激和体外/体内瘤细胞杀伤的分析.
• 使用的CAR-T细胞与CD28协同刺激域进行工程.

主要成果:

• 在使用G4S和Whitlow/218链接器的SKM-CAR T细胞之间,没有观察到细胞表面表型,NFAT/NFκB信号强度或基因表达特征的显著差异.
• 与G4S链接器相比,切换到Whitlow/218链接器在抗原刺激时显著改变了细胞因子表达.
• 惠特洛/218链接器在体外改善了瘤细胞杀死活性,但在体内没有增强瘤控制.

结论:

• scFv链接序列在调节CAR-T细胞功能方面发挥作用,特别是细胞因子的产生和体外细胞毒性.
• 在固体瘤向的背景下,Whitlow/218链接器在某些CAR-T细胞功能方面比G4S链接器具有优势.
• 需要进一步的研究来优化链接器设计,以改善固体瘤CAR-T细胞治疗中的体内疗效.