双重抑制TGFβ2,3具有严重的毒性,而选择性抑制TGFβ1,2或3和双重抑制TGFβ1,2在小鼠和Cynomolgus子毒理学研究中通常被容忍

科学领域:

• 免疫学 免疫学 免疫学
• 分子生物学分子生物学
• 药理学 药理学是指药理学的学科.

背景情况:

• 转化生长因子-β (TGFβ) 细胞因子家族在癌症和纤维化等疾病中至关重要.
• 以前试图广泛抑制TGFβ的尝试导致了显著的毒性,限制了治疗开发.

研究的目的:

• 评估与单个或双重TGFβ异型的选择性抑制相关的毒性.
• 在临床前模型中评估异形特异性TGFβ抑制的安全性.

主要方法:

• 使用单克隆抗体 (mAbs) 针对特定的TGFβ异型 (TGFβ1,TGFβ2,TGFβ3).
• 给小鼠和Cynomolgus的异形特异性mAbs用于评估毒性概况.
• 研究了单个 (TGFβ1,TGFβ2,TGFβ3) 和双 (TGFβ1,2或TGFβ2,3) 抑制的作用.

主要成果:

• 双重抑制TGFβ2,3导致了不良的心血管毒性.
• 选择性抑制TGFβ1,TGFβ2或TGFβ3通常耐受良好,没有显著的不良影响.
• 反TGFβ3 mAb RO7303509在毒理学研究中表现出良好的耐受性,但发现较小.

结论:

• 在临床前毒理学研究中,异形特异性TGFβ抑制通常是安全的.
• 与广泛的抑制相比,针对单个TGFβ异型提供了一个潜在的更安全的治疗策略.
• 对于治疗干预的异形特异性TGFβ抑制的进一步探索是有必要的.