在阿尔茨海默病小鼠中发现了一种小分子分泌的集群蛋白增强剂,可以改善阿尔茨海默病小鼠的记忆力
Whitaker Cohn1,2, Jesus Campagna1, Dongwook Wi1
1The Drug Discovery Lab, Mary S. Easton Center for Alzheimer's Disease Research, Department of Neurology, David Geffen School of Medicine, 710 Westwood Plaza, University of California Los Angeles, Los Angeles, USA.
概括
这项研究确定了新的药物,可以提高分泌的集群蛋白 (sCLU) 水平,这是阿尔茨海默病 (AD) 风险的关键因素. 这些药物在减少AD病理和在小鼠模型中改善认知方面表现有前途.
科学领域:
- 神经科学是一个神经科学.
- 遗传学 遗传学 是一个
- 药理学 药理学是指药理学的学科.
背景情况:
- 阿尔茨海默病 (AD) 是导致死亡的主要原因,需要新的治疗点.
- 影响分泌集群素 (sCLU) 的集群素 (CLU) 基因突变是晚期发作的AD的重要遗传风险因素.
- sCLU在粉样β (Aβ) 和蛋白的聚合和清除中发挥作用.
研究的目的:
- 为了发现增强sCLU水平的小分子.
- 评估sCLU增强对老鼠模型中AD病理和认知的影响.
- 开发针对阿尔茨海默病的新型治疗策略.
主要方法:
- 高通量查确定了针对sCLU的表观遗传调节器.
- 药物化学的努力主要集中在原体和外终端 (BET) 抑制剂上.
- 在小鼠模型 (ApoE4TR-5XFAD和3xTg-AD) 的体内研究评估了药物的疗效.
主要成果:
- 一个主要的候选者,DLL-357,在AD小鼠模型中增加了大脑sCLU水平.
- 在巴恩斯迷宫测试中,DLL-357降低了酸和提高了认知表现.
- 蛋白质组分析显示了线粒体功能和突触可塑性蛋白质中药物诱导的变化.
结论:
- 提高sCLU水平代表了阿尔茨海默病的有希望的治疗标.
- 开发的BET抑制剂DDL-357已经证明了临床前的疗效.
- 进一步开发DDL-357作为AD治疗药物是有必要的.
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