通过具有明显结合模式的合成LPS模仿剂对TLR4/MD-2激活的结构洞察

科学领域:

• 免疫学 免疫学 免疫学
• 结构生物学 结构生物学
• 药物发现 药物发现 药物发现

背景情况:

• 收费类受体4 (TLR4) 识别了与病原体相关的分子模式,特别是来自格兰阴性细菌的脂多糖 (LPS).
• TLR4激活对先天性和适应性免疫非常重要,因此TLR4激动剂对疾病管理和疫苗辅助剂有价值.
• LPS带来了包括复杂性,毒性和物种特异性活动在内的挑战,需要替代激动剂.

研究的目的:

• 阐明人类和小鼠TLR4/MD-2复合体识别合成脱糖脂类A模拟剂 (DLAMs) 的结构基础.
• 了解DLAM如何诱导TLR4二元化和激活,与LPS不同.
• 为设计新型TLR4向免疫疗法和辅助剂提供基础.

主要方法:

• 使用冷电子显微镜 (cryo-EM) 来确定六维[TLR4/MD-2/ligand]2复合物的结构.
• 结构以高分辨率 (2.2-3.1 Å) 解析,以可视化配体-蛋白相互作用.
• 对DLAM结合结构与LPS结合结构的比较分析.

主要成果:

• 详细的冷EM结构揭示了DLAMs对人类和小鼠TLR4/MD-2的特定结合方式.
• DLAMs通过作为分子桥梁来诱导TLR4/MD-2二分化,由碳水化合物结构相关相互作用促进.
• DLAMs的结合方式与LPS不同,有助于它们的物种独立的激进活性.

结论:

• DLAMs代表了一类新的TLR4激动剂,具有独立于物种的活性.
• DLAMs独特的结合和二元化机制为开发强大的TLR4向免疫疗法和疫苗辅助剂提供了合理的基础.
• 结构性见解为针对TLR4信号通路的创新药物设计铺平了道路.