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Updated: May 9, 2025
10:29
Generation of Human Chimeric Antigen Receptor Regulatory T Cells
Published on: January 3, 2025
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通过代谢重编程,Foxp3赋予了仿真抗原受体T细胞的长期疗效
Congyi Niu1, Huan Wei2, Xuanxuan Pan3
1Department of Immunology, School of Basic Medical Sciences, Biotherapy Research Center and Institutes of Biomedical Sciences, Fudan University, Shanghai 200032, China; Department of Digestive Diseases, Huashan Hospital, Fudan University, Shanghai 200040, China.
Cell metabolism
|May 6, 2025
概括
通过工程改造的仿真抗原受体 (CAR) - - 表达Foxp3的T细胞适应其新陈代谢以生存瘤微环境. 这增强了CAR-T细胞对抗瘤的功效,而不会导致免疫抑制.
科学领域:
- 免疫学 免疫学 免疫学
- 细胞的新陈代谢
- 癌症治疗 癌症治疗
背景情况:
- 瘤微环境 (TME) 带来了代谢挑战,包括缺氧和营养缺乏,这损害了仿真抗原受体 (CAR) -T细胞的功能,并导致T细胞耗尽.
- 调节性T细胞 (Tregs) 在限制性环境中具有代谢优势,部分原因是转录因子Foxp3.
- 在TME中提高CAR-T细胞的持久性和有效性对于改善癌症免疫治疗结果至关重要.
研究的目的:
- 通过共同表达Foxp3.3,通过对TME增强代谢适应性的CAR-T细胞进行工程设计.
- 研究在CAR-T细胞中Foxp3表达的代谢重编程和功能后果.
- 在临床前模型中评估这些修饰的CAR-T细胞的治疗潜力.
主要方法:
- 共同表达第三代CAR结构和Foxp3 (CAR-TFoxp3) 的CAR-T细胞的生成.
- 对CAR-TFoxp3细胞进行代谢分析,评估糖解,氧化酸化和脂质代谢.
- 分析Foxp3在代谢重编程中的作用,包括与胺相关蛋白的相互作用 1.
- 在试验室和人类化免疫系统小鼠模型中评估CAR-TFoxp3细胞抗瘤功效和疲劳标记.
主要成果:
- CAR-TFoxp3细胞表现出新陈代谢重编程,其特征是有氧糖解和氧化酸化减少,以及脂质代谢增加.
- 这种代谢转变是由Foxp3与胺相关蛋白1的相互作用介导的.
- CAR-TFoxp3细胞保持强烈的抗瘤活性,并且表现出疲劳标记的减少表达,而没有获得Treg介导的免疫抑制.
- 治疗疗效和缺乏免疫抑制在人性化的小鼠模型中得到了验证.
结论:
- 在CAR-T细胞中Foxp3的共同表达诱导了有利于在敌对TME中的生存和功能的代谢适应.
- 这一策略增强了CAR-T细胞的抗瘤功效,并减少了疲劳标志物,而不会影响免疫功能.
- 通过Foxp3进行代谢重编程为改善基于CAR-T细胞的癌症免疫疗法提供了一个有希望的方法.
