开发一种穿透大脑的G9a甲基酶抑制剂,以向与阿尔茨海默病相关的蛋白病理学

科学领域:

• 神经科学是一个神经科学.
• 分子生物学分子生物学
• 遗传学 遗传学是一种遗传学.

背景情况:

• 目前的阿尔茨海默氏病 (AD) 治疗由于对疾病发病机制的不完全理解,其疗效有限.
• 化蛋白β (Aβ) 向治疗主要减缓认知衰退,突出显示需要新的治疗策略.

研究的目的:

• 阐明一种新的AD病原发生机制,其中涉及素甲基转移酶G9a.
• 为了研究针对G9a在海马体中蛋白质翻译的非正规调节的治疗潜力,用于AD治疗.

主要方法:

• 描述了G9a调节与AD病理相关的海马体蛋白转化机制.
• 在多个AD小鼠模型中开发并测试了MS1262,一种穿透大脑的G9a抑制剂.
• 将AD病理相关小鼠的蛋白质与人类AD患者蛋白质进行比较.

主要成果:

• 在AD小鼠模型中,MS1262治疗恢复了与年龄相关的学习,记忆和非认知功能.
• 发现G9a调节促进Aβ和神经纤维状的病理途径,小鼠和人类AD蛋白质组之间有显著的重叠.
• MS1262逆转了经过验证的AD生物标志物的AD特征表达/酸化.

结论:

• 针对G9a转化机制代表了阿尔茨海默病的一个有前途的治疗策略.
• 已确定的G9a介导途径及其对AD相关蛋白质的调节为治疗AD患者提供了分子基础.
• MS1262展示了治疗干预的潜力,以及作为AD早期/伴侣诊断工具的潜力.