一种对Resorcinolic macrolides进行融合的方法,以扩大结构多样性
Jesus M Madrigal Lombera1, Xi Feng1, Xiaokun Shu1
1Department of Pharmaceutical Chemistry and Cardiovascular Research Institute, University of California, San Francisco, CA 94158-9001, USA.
Chemistry (Weinheim an der Bergstrasse, Germany)
|May 7, 2025
概括
研究人员开发了一种新的合成方法,用于复合类巨化物 (RMs),使得能够创建新的类型. 研究了C15位置和杂物中的修饰,揭示了Hsp90抑制和Kras-CRAF相互作用的结构-活性关系.
科学领域:
- 药用化学 医学化学
- 自然产品的合成自然产品的合成
- 化学生物学 化学生物学
背景情况:
- 树脂类宏化物 (RM) 家族包括50多种具有显著生物活性的天然产品.
- 拉迪西科尔是一种强大的Hsp90抑制剂,属于RM家族,突出其治疗潜力.
- 了解RM结构-活性关系对于开发新的治疗药物至关重要.
研究的目的:
- 开发一个模块化和enantioselective合成策略,以获取自然和非自然的resorcinolic macrolides.
- 探索RM支架上的新型修饰,包括在以前尚未探索的C15位置和通过-RM混合体.
- 评估合成的类似物对Hsp90α/β的抑制活性及其破坏KRas-CRAF蛋白质-蛋白质相互作用的能力.
主要方法:
- 生物模拟宏循环化-芳香化级联被用于高效的RM合成.
- 用共价弹头,刚性双键和C15修改生成了最小的RM.
- 合成了宏环-RM混合体,以促进快速多样化.
- 生物评估包括Hsp90α/β抑制试验和KRasG12C-CRAF蛋白质与蛋白质相互作用破坏试验.
主要成果:
- 合成策略提供了快速访问自然和非自然RMS的多样化面板.
- 在C15引入极群增强了Hsp90活动,而立体化学是关键因素.
- 修改,如更大的C15组或转变双键在宏观周期下降了Hsp90活动.
- 具有较低Hsp90抑制的两种类型显示出对KRasG12C-CRAF PPI的强有力的剂量依赖性干扰.
结论:
- 最小RM支架的战略修改产生了基本的结构-活动关系.
- 开发的合成平台允许快速多样化和探索RM类似物.
- 这些发现提供了通过新型RM衍生品针对Hsp90和Kras-CRAFPPI的见解.
