针对RIPK3的强效和选择性抑制剂的基于结构的设计,以消除在体外的目标毒性
Haixia Su1,2, Guofeng Chen3, Hang Xie4
1State Key Laboratory of Drug Research, Shanghai Institute of Materia Medica, University of Chinese Academy of Sciences, Shanghai, 201203, China. suhaixia1@simm.ac.cn.
Nature communications
|May 9, 2025
概括
新的RIPK3抑制剂在不诱导亡的情况下阻止了亡. 这些由特定突变启发的LK系列化合物表现出高激酶选择性,并以非活性形式稳定RIPK3以实现更安全的治疗开发.
科学领域:
- 生物化学 生物化学
- 分子生物学分子生物学
- 药物发现 药物发现 药物发现
背景情况:
- 受体相互作用蛋白激酶3 (RIPK3) 对亡至关重要,这是一个被编程的细胞死亡途径.
- 开发RIPK3抑制剂在治疗上是有前途的,但受到目标亡和低酶选择性的挑战.
研究的目的:
- 设计新型的RIPK3抑制剂,避免在目标上的亡,并表现出高酶选择性.
- 探索能稳定非活性RIPK3构造的抑制剂.
主要方法:
- LK系列抑制剂的设计灵感来自破坏RIPK3二分化的R69H突变.
- 评估RIPK3抑制的生物化学测试.
- 基于细胞的测定 (L929和HT29细胞) 来评估TNF-α诱导的亡的抑制.
- 在379个激酶中对激酶选择性进行分析.
- 抑制剂-RIPK3相互作用的结构研究.
主要成果:
- 在细胞模型中,LK系列抑制剂有效抑制RIPK3并阻止细胞亡,而不会诱导细胞亡.
- 代表性化合物LK01003在广泛的激酶组中表现出高选择性.
- 结构分析显示,LK化合物作为I型1/2抑制剂,稳定不活的RIPK3结构.
- 第二种类型的抑制剂还使RIPK3保持不活跃状态,并避免在目标上的亡.
结论:
- 稳定RIPK3的非活性构造是开发安全和选择性亡抑制剂的可行策略.
- LK系列抑制剂代表了RIPK3向治疗的有希望的进步.
更多相关视频
08:49Identification of Mediators of T-cell Receptor Signaling via the Screening of Chemical Inhibitor Libraries
Published on: January 22, 2019
9.0K
09:15Tyramide Signal Amplification for the Immunofluorescent Staining of ZBP1-Dependent Phosphorylation of RIPK3 and MLKL After HSV-1 Infection in Human Cells
Published on: October 20, 2022
2.1K
