使用N-Nitrosodiethanolamine (NDELA) 和N-Nitrosopiperidine (NPIP) 转基因动物基因突变数据和量子力学建模来推导缺乏强大的致癌性数据的NDSRI的基于功能的可接受摄入量

科学领域:

• 药理学和毒理学 药理学和毒理学
• 计算化学的计算化学
• 风险评估 风险评估

背景情况:

• 与氨酸药物相关的杂质 (NDSRI) 由于潜在的致癌性而构成风险.
• 对于缺乏致癌性数据的NDSRI,确定可接受摄入量 (AI) 极限是具有挑战性的.
• 现有的方法需要强大的致癌性数据,这对于新杂质往往是无法获得的.

研究的目的:

• 开发和验证一种估计NDSRIAIAI限值的方法,没有致癌性数据.
• 将体内突变性数据与in silico预测进行整合,以进行全面的风险评估.
• 根据功效建立基因变异性NDSRI的癌症保护性AI限值.

主要方法:

• 使用转基因动物 (TGR) 基因突变试验来确定体内突变性研究的起点 (PoDs).
• 采用基准剂量 (BMD) 对肝脏突变频率的建模,以建立可靠的PoD指标.
• 从经过验证的量子力学 (QM) 模型 (CADRE) 中集成的in silico预测,以评估致癌效应.
• 将TGR BMD置信区间 (CI) 与已确定的基胺胺的置信区间进行比较.

主要成果:

• BMD建模提供了精确的PoD指标,与以前的研究相比,扩大了功效范围.
• 根据QM模型 (CADRE),基于反应性和物理化学性质,成功地区分了高和低强度的尼托胺.
• 在体内-在的方法为拟议的AI极限提供了机制验证.
• 基于相对功效的基因突变性NDSRI的癌症保护AI极限计算.

结论:

• 集成的 in vivo-in silico 方法对于估计缺乏致癌性数据的 NDSRI 的 AI 极限非常有价值.
• 这种方法提供了一种务实的方法来计算致癌性NDSRI的癌症保护AI极限.
• 质量管理模型是风险评估中体内发现的机制验证的关键工具.