评估基于双甲基的双环模板作为抗癌原型和潜在的PARP1抑制剂

科学领域:

• 药用化学 医学化学
• 分子生物学分子生物学
• 在瘤学瘤学.

背景情况:

• 聚ADP-ribose) 聚合酶1 (PARP1) 对于DNA修复至关重要,也是癌症治疗的重要标.
• 开发具有选择性抗瘤活性和PARP1抑制的新型化合物是研究的一个关键领域.

研究的目的:

• 合成和评估新型双异环衍生物的抗癌潜力,针对各种细胞系.
• 评估这些合成化合物的Poly (ADP-ribose) 聚合酶1 (PARP1) 抑制活性.
• 阐明所观察到的细胞毒性背后的作用机制.

主要方法:

• 在 bis-phenacyl 化物支架的基础上合成新的 bis-heterocyclic 化合物.
• 对八种恶性细胞系的抗癌活性评估和Poly ((ADP-ribose) 聚合酶1 (PARP1) 抑制试验.
• 机理学研究包括亡标志物 (caspase-7,细胞染色体C,BAX,p53,BCL-2) 和细胞周期分析.
• 分子对接模拟用于预测与PARP1.1的结合相互作用.

主要成果:

• 合成的衍生物对MCF7和PC-3癌细胞系具有选择性细胞毒性,对其他细胞系的毒性最小.
• 几种衍生品 (5a-e,13,18,34,35,36) 对PC-3细胞 (IC50<10μM) 有高度的有效性.
• 衍生物5a,5d,5e,12,25,28a和34对MCF7细胞表现出强烈的活性,表现优于多克索鲁比辛.
• 化合物5a-e,8a,13,34和36在PARP1抑制方面表现出亚纳米IC50值,超过olaparib.
• 细胞毒性与诱导的编程细胞死亡和亚G1细胞周期停止有关.
• 分子对接证实了衍生品与PARP1活性部位之间的有利相互作用.

结论:

• 新型双异环衍生物具有显著的抗瘤潜力和强大的Poly ((ADP-ribose) 聚合酶1 (PARP1) 抑制活性.
• 这些化合物表现出选择性细胞毒性,并通过亡和细胞循环停止诱导癌细胞死亡.
• 这些发现支持这些衍生物的发展,作为下一代有希望的抗癌剂和PARP1抑制剂.