一种抑制ANGPTL4的抗体可以安全地改善非人类灵长类动物的脂质样本
Beryl B Cummings1, Page R Bouchard2, Mark N Milton2
1Marea Therapeutics, 131 Oyster Point Boulevard, South San Francisco, CA, 94080, USA.
EBioMedicine
|May 13, 2025
概括
用MAR001抑制ANGPTL4有效降低非人类灵长类动物的甘油三和ApoB. 这种抗体表现出良好的安全性,支持其用于降低动脉样硬化心血管疾病风险的开发.
科学领域:
- 药理学 药理学是指药理学的学科.
- 心血管医学 心血管医学
- 免疫学 免疫学 免疫学
背景情况:
- 抑制angiopoietin-like protein 4 (ANGPTL4) 提供了一种潜在的策略,用于管理动脉动脉质性失脂症和残留动脉样性心血管疾病 (ASCVD) 风险.
- 人类ANGPTL4功能丧失 (LoF) 与降低的血甘油三 (TG),残留胆固醇 (RC) 和阿波利波蛋白B (ApoB) 水平相关,同时降低了2型糖尿病和ASCVD的风险,没有明显的安全问题.
- 之前的ANGPTL4抑制剂开发因高和脂肪饮食 (HSFD) 的Angptl4淘汰小鼠的不良影响而面临挫折,包括脂质积累,全身炎症和生存率降低.
研究的目的:
- 在临床前模型中评估MAR001的疗效和安全性,MAR001是一种针对ANGPTL4的人性化单克隆抗体.
- 评估MAR001对脂质特征的影响,并确定潜在的不良影响,特别是在高和脂肪饮食的背景下.
主要方法:
- 开发和鉴定了人性化的单克隆ANGPTL4抑制剂抗体MAR001.
- 在一次剂量后,对高三糖度 (HTG) 非人类灵长类动物 (NHPs) 进行了有效性评估.
- 在两项NHP毒理学研究中评估了安全性:一项为期15周的次慢性研究和一项为期9个月的慢性研究,这两项都涉及标准或HSFD养.
主要成果:
- 在HTG子中,单剂量MAR001治疗导致血TG显著降低 (高达58%),非高密度脂蛋白胆固醇 (38%),ApoB (30%) 和RC (59%).
- 在NHP安全性研究中,无论饮食如何,MAR001都能耐受,没有观察到任何临床不良发现.
- 虽然HSFD养的动物在中腔淋巴结 (MLN) 中呈现了最小至中度的泡性巨细胞形成,但这些变化没有进展到不良结果,并且没有发现系统性炎症或临床症状.
结论:
- MAR001有效地改善了非人类灵长类动物的血脂质样本,而不会引起临床不利影响,即使在长期高和脂肪饮食条件下.
- 在NHP中观察到的安全概况与人类ANGPTL4LoF数据保持一致,与HSFD上的小鼠模型中的不良发现形成鲜明对比.
- 这些临床前发现支持MAR001进入ASCVD风险降低临床试验的进展,同时临床研究结果进一步证实,这种临床研究结果表明脂质改善没有淋巴病变.
