脂聚糖诱导的DNA损伤反应激活DNA-PKcs,以驱动在内毒性质症中的actin细胞骨破坏和心脏微血管功能障碍

科学领域:

• 分子生物学分子生物学
• 心血管研究研究心血管研究
• 细胞生物学 细胞生物学

背景情况:

• 败血症引起的心肌病包括微血管损伤和由脂聚糖 (LPS) 触发的DNA损伤反应 (DDR).
• 依赖DNA的蛋白激酶催化子单元 (DNA-PKcs) 是DDR通路中的关键酶,与细胞损伤有关.
• 了解DNA-PKcs在LPS引起的心脏功能障碍中的作用,对于开发向疗法至关重要.

研究的目的:

• 调查DNA-PKcs在LPS诱导的动因干扰和败血症诱导心肌病中的微血管功能障碍中的作用.
• 探索DDR激活和败血症患者存活率之间的相关性.
• 评估向DNA-PKcs或线粒体裂变的治疗潜力.

主要方法:

• 来自人类和小鼠败血症模型的转录组数据集的生物信息分析,以评估DDR通路激活.
• 在体内研究中,使用用DNA-PKcs或线粒体裂变抑制剂治疗LPS挑战的小鼠.
• 在接受治疗的小鼠中评估心脏功能,微血管完整性,线粒体状况和行为蛋白聚合.

主要成果:

• 在多种不同的败血症模型中观察到DDR通路激活和关键基因上调,与人类败血症患者的生存率差相关.
• LPS诱导心脏功能障碍,微血管损伤,线粒体碎片化和动蛋白脱聚合,特别是在心脏内皮细胞中.
• 抑制DNA-PKcs或线粒体裂变显著减弱LPS诱导的病理,改善心脏功能和保持微血管完整性.

结论:

• LPS触发了DNA-PKcs-依赖的DDR,促进了线粒体碎片化和actin破坏,导致败血症诱导的心肌病.
• 向DNA-PKcs或线粒体裂变通路,为败血症诱导的心肌病症提供了一个有前途的治疗策略.
• 心脏内皮细胞是受DDR影响的关键细胞类型,在败血症诱导的心肌病中受到影响.