虚拟高通量查用于破坏前列腺癌细胞中PRMT5/pICLn相互作用的连接体

科学领域:

• 在瘤学瘤学.
• 分子生物学分子生物学
• 药物发现 药物发现 药物发现

背景情况:

• 前列腺癌 (PC) 是男性的全球领先癌症.
• 抗抗基剥夺疗法 (ADT) 导致割抵抗性前列腺癌 (CRPC).
• 蛋白质氨酸甲基转移酶5 (PRMT5) 和pICLn的相互作用促进DNA双链断裂 (DSB) 修复基因转录,有助于治疗耐药性.

研究的目的:

• 识别和评估破坏PRMT5/pICLn相互作用的化合物.
• 评估一种新型化合物J021-0199在抑制CRPC细胞生长和克服治疗耐药性的有效性.

主要方法:

• 高通量选确定了J021-0199作为PRMT5/pICLn相互作用抑制剂.
• 生物化学测定证实了J021-0199与PRMT5 N-终端TIM桶域结合.
• 在CRPC细胞系中的体外研究 (LNCaP,22Rv1) 通过qPCR评估了细胞生长抑制和DNA损伤反应 (DDR) 基因表达.

主要成果:

• J021-0199 选择性抑制了CRPC细胞系的生长.
• 该化合物被证明与PRMT5蛋白结合.
• J021-0199治疗导致关键的DDR基因的下调调节,这些基因参与同类重组,非同类末端连接和G2停止.

结论:

• J021-0199有效地破坏PRMT5/pICLn相互作用,这是CRPC治疗耐药性的关键驱动因素.
• 该化合物显示出作为一种分子的显著潜力,用于开发针对CRPC的新疗法.
• 针对PRMT5/pICLn通路提供了一种有前途的策略,以克服前列腺癌的治疗耐药性.