发现了一个LSD1 PROTAC降解剂
Amir Hosseini1, Xing Qiu2,3,4, Yan Xiong2,3,4
1Ludwig Institute for Cancer Research, Nuffield Department of Medicine, University of Oxford, Oxford OX3 7DQ, United Kingdom.
概括
一种新型的蛋白质分解向奇米拉 (PROTAC) 降解剂,MS9117,有效地消除了急性髓性白血病 (AML) 细胞中的氨酸特异性去甲基酶1 (LSD1),与当前的抑制剂相比,显示出优异的抗增殖作用.
科学领域:
- 在瘤学瘤学.
- 分子生物学分子生物学
- 生物化学 生物化学
背景情况:
- 异常的氨酸特异性去甲基酶1 (LSD1) 表达与各种癌症有关,尤其是急性髓性白血病 (AML).
- LSD1具有催化和非催化瘤功能,挑战了传统的小分子抑制剂的疗效.
- 现有的抑制剂不能完全解决LSD1.1的多方面的致癌作用.
研究的目的:
- 开发一种新的治疗策略,针对LSD1的致癌功能.
- 为了创建一个蛋白质分解向的嵌合体 (PROTAC) 降解剂LSD1.1.
- 在AML模型中评估开发的LSD1 PROTAC,MS9117的疗效和作用机制.
主要方法:
- 开发MS9117,一种LSD1 PROTAC降解剂,可以招募E3结合酶cereblon (CRBN).
- 在AML细胞中评估MS9117诱导的LSD1降解,检查度,时间,CRBN和蛋白酶体依赖性.
- 在AML细胞中对MS9117与现有的药理学LSD1抑制剂的抗增殖作用进行比较分析.
- 评估MS9117对使AML细胞对全转网红酸 (ATRA) 敏感的影响.
- 使用负对照化合物 (MS9117N1,MS9117N2) 来确认作用机制.
主要成果:
- MS9117有效地以CRBN和蛋白酶体依赖的方式诱导LSD1降解.
- 与当前的LSD1抑制剂相比,MS9117在AML细胞中表现出优异的抗增殖活性.
- MS9117可增强非急性前列细胞白血病AML细胞对ATRA的敏感性.
- 负对照证实了MS9117的机制的特异性.
结论:
- MS9117是一种强大的化学工具和潜在的治疗手段,用于准LSD1.1.的催化和支架功能.
- 像MS9117这样的LSD1 PROTAC降解剂为AML提供了一个有希望的替代治疗策略.
- MS9117需要进一步研究AML治疗中的临床应用.
