通过NHP屏幕选择的AAV变体强烈地传导大脑并驱动NHP和小鼠的分泌蛋白质表达
Luis Tecedor1, Yong Hong Chen1, David E Leib1,2
1Raymond G. Perelman Center for Cellular and Molecular Therapeutics, Children's Hospital of Philadelphia, Philadelphia, PA 19104, USA.
Science translational medicine
|May 14, 2025
概括
研究人员开发了一种新的腺相关病毒 (AAV) 囊,AAV-Ep+,用于基因治疗. 这种增强的载体有效地将治疗性基因传递给大脑细胞,显示出治疗神经退行性疾病的前景,例如2型状脂症.
科学领域:
- 神经科学是一个神经科学.
- 基因治疗 基因治疗
- 病毒学 病毒学
背景情况:
- 腺相关病毒 (AAV) 基因疗法通过向表皮细胞显示了神经退行性疾病的潜力.
- 在这些细胞中长时间的重组蛋白表达可以显著改变动物模型中的疾病表型.
研究的目的:
- 在非人类灵长类动物 (NHP) 脑组织中通过脑内静脉注射 (ICV) 识别具有增强的转导效率的新型AAV体,包括脑内静脉,通过脑内静脉注射.
- 评估一种新发现的囊体AAV-Ep+治疗特定神经退行性疾病的疗效.
主要方法:
- 在体内查成年NHP的AAV1,AAV2和AAV9血清型中的数百万个改AAV体变异.
- 在多种NHP物种,小鼠模型和人类诱导的多能干细胞衍生神经元中测试AAV-Ep+功效.
- 使用AAV-Ep+传递人类三基酶1 (TPP1) 转基因 (AAV-Ep+.hTPP1) 用于治疗TPP1缺乏的小鼠.
主要成果:
- 鉴定了AAV-Ep+,一种在NHP中显著增强表皮细胞和神经元转导的体.
- AAV-Ep+在不同物种和人类神经元中显示出保留的功效.
- 在TPP1缺乏的小鼠中,AAV-Ep+.hTPP1的脑内静脉输送导致了治疗相关的TPP1水平,改善了震和寿命.
- 与以前的研究相比,高度的脑脊液 (CSF) TPP1在NHP中得到了大幅降低的剂量.
结论:
- AAV-Ep+是基因治疗的高度有效的AAV载体,特别是在需要在CSF中强大的蛋白质表达的应用中.
- 这种新型的囊对开发有效的基因疗法来治疗神经退行性疾病,如2型状脂症等,具有重大前景.
