基于碎片的药物发现,用于使用新型毛细管区电泳法稳定的动力稳定剂,使用新的毛细管区电泳方法
1Laboratory for Protein Crystallography, Centre for Amyloidosis and Acute Phase Proteins, Division of Medicine, UCL Medical School Royal Free Campus, London, United Kingdom.
一种新的毛细管区电泳 (CZE) 方法有效地选Transthyretin (TTR) 结合的片段,识别TTR氨基粉症的潜在治疗方法. 这种免费探头峰值高度恢复 (FPPHR) 技术为药物发现提供了一种可重复和无标签的方法.
科学领域:
- 生物化学 生物化学
- 分析化学 分析化学
- 药物发现 药物发现 药物发现
背景情况:
- 转氨酸 (TTR) 错误折叠和聚合会导致氨基粉症.
- 开发有效的TTR结合化合物对于治疗这种疾病至关重要.
研究的目的:
- 开发和验证一种基于毛细管区域电泳 (CZE) 的新型碎片选方法.
- 为了识别与Transthyretin (TTR) 结合的新型小分子.
主要方法:
- 免费探测器峰值高度恢复 (FPPHR) 使用CZE监测竞争片段的连接体位移.
- 共同晶体学,循环二元化 (CD),异热定位热量计 (ITC) 和放射标记的位移试验被用于验证.
主要成果:
- 选了129个片段,确定了16个初始命中率,命中率为12.4%.
- 12个确认的匹配结果中有11个 (92%) 与TTR活动部位相关.
- 确定了一种新的TTR结合支架和两个与Tafamidis相比的化合物.
结论:
- FPPHR方法是一种可复制,简单和可自动化的碎片选工具.
- 这种无标签,非光基技术具有较低的假阳性率.
- 这些已识别的化合物代表了对西氨基粉症的新治疗途径.
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