在真菌病原体中,六酸盐合成酶活性的抑制剂会损害热耐受性路径

科学领域:

• 医学真菌学 医学真菌学
• 药用化学 医学化学
• 药物发现 药物发现 药物发现

背景情况:

• 由于治疗选择有限,由*Candida*和*Cryptococcus*物种引起的真菌感染具有显著的死亡风险.
• 迫切需要具有独特作用机制的新型抗真菌药物标.
• 三糖生物合成途径对真菌毒性和应激反应至关重要,使其成为一个有前途的目标.

研究的目的:

• 为了确定三糖-6-酸盐合成酶 (Tps1) 的小分子抑制剂,这是真菌三糖生物合成途径中的关键酶.
• 开发和描述一种新的,水溶性抗真菌剂,针对Tps1.

主要方法:

• 圣朱德三点药理库的查,以识别Tps1抑制剂.
• 一种化合物 (SJ6675) 的结构导向优化,以产生一种水溶性抑制剂 (4456dh).
• 生物化学,结构和基于细胞的测试,以评估抑制剂的疗效和作用机制.

主要成果:

• 鉴定和优化4456dh,一个强效和水溶性的Tps1.1抑制剂.
• 证明4456dh抑制了三糖的合成,并表现出杀菌活性.
• 结构分析显示,4456dh与Tps1基质结合口袋结合,抑制其酶活性.
• 4456dh有效地损害了真菌病原体的耐热性.

结论:

• 开发的化合物4456dh代表了一个有前途的早期抗真菌药物候选人.
• 4456dh针对三糖生物合成途径,提供了一种与当前抗真菌药物不同的新型作用机制.
• 这项研究为对抗危及生命的真菌感染提供了新的治疗途径,在气候变化引起的真菌出现的背景下尤其重要.