临床和非临床毒性数据之间的定量和质量一致性
Chelsea A Weitekamp1, Katie Paul Friedman1, Alison H Harrill1
1Center for Computational Toxicology and Exposure, Office of Research and Development, U.S. Environmental Protection Agency, Research Triangle Park, NC, USA.
对人类药物试验进行动物毒性试验的评估显示,中等相关性,但对不良影响的预测能力较低. 替代的体外模型提供了类似的预测价值,并且始终观察到较低的剂量.
科学领域:
- 毒理学 毒理学 毒理学
- 药理学 药理学是指药理学的学科.
- 生物医学科学 生物医学科学
背景情况:
- 对动物的毒性测试对于评估化学危害至关重要,但对人类的一致性很难评估.
- 现有的方法在预测动物模型对人类健康的影响方面面临挑战.
- 了解动物模型的预测性对于监管科学和药物开发至关重要.
研究的目的:
- 从定量和质量上评估动物毒性数据与人类临床试验结果之间的一致性.
- 为了比较体内动物模型和体内测试对人类健康反应的预测准确度.
- 建立对替代毒性测试方法的客观期望.
主要方法:
- 在动物模型和人类临床试验中,最低观察到的不良影响水平 (LOAEL) 和不良终点的比较.
- 计算动物人类等效剂量调整的LOAEL (LOAELHED) 和体外生物活性给予等效剂量 (AED) 值.
- 在预测人类影响方面,对定量相关性和定性准确性的统计分析.
主要成果:
- 动物LOAELHED值与人类LOAEL值有适度的相关性,但当效应匹配时,定量剂量相关性没有改善.
- 匹配效应的定性预测很低,表明动物模型的预测能力有限.
- 试验室生物活性AED值显示了类似的中度相关性,但始终低于人类LOAEL值.
- 与动物LOAELHED值相比,体外模型显示的相关性较低,差异较大.
结论:
- 动物毒性测试对人类不良反应的预测能力有限,尽管剂量相关性适度.
- 在体外的替代测试方法显示了相似的,但也有限的,预测能力.
- 该研究提供了客观的基准来评估动物和替代毒性测试策略的可靠性.
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