优化TMPRSS2抑制剂的药理动力学和选择性

科学领域:

• 药物的发现和开发.
• 病毒学和传染病学.
• 药品化学和药理学 药品化学和药理学

背景情况:

• 严重急性呼吸道综合征冠状病毒2 (SARS-CoV-2) 基因组突变需要2019年新型冠状病毒病 (COVID-19) 治疗.
• 以前的宿主定向抑制剂N-0385显示有效性,但具有不利的药理动力学,导致全身暴露.
• 跨膜血清蛋白酶2 (TMPRSS2) 是SARS-CoV-2进入和复制的关键宿主因子.

研究的目的:

• 设计和合成TMPRSS2的新型胺抑制剂,以改善药物可用性.
• 为了优化抑制剂选择性,减少肺吸收,并增强药物动力学特性,用于鼻内 (IN) 给药.
• 评估针对SARS-CoV-2感染的优化抑制剂的治疗潜力.

主要方法:

• 在一个优化脚手架上设计了一套二模化合物库,其中包括P3位点的修改.
• 评估TMPRSS2抑制功效 (K_i) 和对相关蛋白酶的选择性,包括XA因子 (FXa).
• 在空气-液体接口 (ALI) 模型中评估的化合物9用于肺上皮质透性,并在体外进行凝血和血栓溶解.
• 在服用后在肺和血中确定稳定性.

主要成果:

• 化合物9对TMPRSS2 (K_i = 0.13 ± 0.03 nM),超过FXa的700倍选择性,以及对其他蛋白酶的优越选择性表现出亚纳米效应.
• 化合物9在体外没有对凝血或血栓溶解产生影响.
• 在ALI模型中,与N-0385相比,化合物9的肺上皮透性降低,在肺 (11小时) 和血 (13小时) 中保持稳定.

结论:

• 经过优化,以化合物9为例的胺抑制剂,为SARS-CoV-2提供了改善的治疗潜力.
• 化合物9具有有利的选择性和药物动力学特征,可用于鼻内注射,减轻全身暴露风险.
• 这些抑制剂的进一步开发可能会通过鼻内输送导致SARS-CoV-2感染的有效治疗方法.