一种酸降低异构酶抑制剂,具有抗结核和除草剂活性
Luke William Guddat1, Xin Lin2, Julia L Kurz3
1The University if Queensland, School of Chemistry and Molecular Biosciences, Cooper Rd, 4072, Brisbane, AUSTRALIA.
针对酸还原异构酶 (KARI) 的新生物杀伤剂显示出有前途. 化合物1f抑制了Mycobacterium tuberculosis KARI,显示出开发针对植物和微生物病原体的有效生物制剂的潜力.
科学领域:
- 生物化学 生物化学
- 微生物学 微生物学
- 药物发现 药物发现 药物发现
背景情况:
- 酸还原异构酶 (KARI) 对于微生物和植物的分支链氨基酸生物合成至关重要,使其成为生物杀伤剂的目标.
- 以前的KARI抑制剂因基质竞争和缓慢的结合动力学而面临限制,当基质 (2-乙酸盐) 积累时,有效性降低.
研究的目的:
- 识别和描述具有改善生物杀伤潜力的新型KARI抑制剂.
- 为了研究一种pyrimidinedione化合物 (1f) 对不同物种KARI的抑制机制.
主要方法:
- 对Mycobacterium tuberculosis KARI (MtKARI) 和Oryza sativa KARI (OsKARI) 进行了酶抑制试验.
- 对化合物1f的时间依赖的抑制动力学进行了评估.
- 进行了结晶结构分析,分析了与金黄色葡萄球菌 (Staphylococcus aureus) KARI (SaKARI) 结合的化合物1f.
- 确定了MtH37Rv的最小抑制度 (MIC),并测试了Brassica campestris的植物生长抑制.
主要成果:
- 化合物1f作为竞争性和时间依赖的MtKARI抑制剂,对2-乙酸盐 (AL) 和NADPH (Ki=23.3nM) 都起作用.
- 水晶结构揭示了MtKARI的双重竞争.
- 1f抑制了OsKARI,对AL具有竞争力,对NADPH无竞争力,没有时间依赖的抑制.
- 1f表现出抗微生物活性,MIC为12.7μM对MtH37Rv和抑制植物生长.
结论:
- 对NADPH具有竞争力且缺乏时间依赖抑制的KARI抑制剂显示出作为生物杀菌剂的巨大潜力.
- 化合物1f是开发针对病原体和杂草中的KARI的新生物杀伤剂的头.
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