针对性地生产高水平的 chuangxinmycin 和其具有抗结核活性的化衍生物

科学领域:

• 合成生物学 合成生物学
• 自然产品的生物合成.
• 发现抗微生物药物发现.

背景情况:

• 楚安辛米 (CM) 是一种强效的抗结核抗生素,具有独特的二三皮[4,3,2-cd]道基架.
• 诺楚安辛米 (NCM),CM的同源,通过超越托-tRNA合成酶抑制的新机制表现出抗结核活性.
• 低生产率和有限的结构类似物阻碍了基于CM的抗结核药物的开发.

研究的目的:

• 通过合成生物学方法增强Chuangxinmycin (CM) 和Norchuangxinmycin (NCM) 的生产.
• 通过前体指导生物合成产生新型CM衍生物.
• 为开发新的抗结核候选药物提供基础.

主要方法:

• 在CM生物合成途径的解.
• 异质表达,激活器过度表达和促进器优化.
• 发酵介质选和前体导向生物合成用于衍生品生成.

主要成果:

• 实现了创纪录的产量:CM的301 mg/L (20.1 倍增长) 和NCM的117.6 mg/L (13.7 倍增长).
• 合成了11种新的化CM衍生物,其中6种经过净化和结构确认.
• 鉴定了5-F-CM和7-F-NCM对M.结核病H37Rv和耐药临床分离物的强烈抗结核活性.

结论:

• 合成生物学有效地实现了针对性,高水平的CM及其衍生物的生物合成.
• 这项研究报告了迄今为止CM和NCM的最高实验室产量.
• 生物合成CM衍生物,包括新型化NCM,为抗结核病药物开发提供了一个有前途的途径.