对Apo Sirt2进行高效结晶,用于小分子浸泡和对连接体相互作用的结构分析
Florian Friedrich1, Matthias Schiedel2, Sören Swyter1
1Institute of Pharmaceutical Sciences, University of Freiburg, Freiburg 79104, Germany.
Journal of medicinal chemistry
|May 20, 2025
概括
研究人员开发了一种新的方法,以打开口袋制造Sirtuin 2 (Sirt2) 晶体,从而能够对新的癌症药物抑制剂进行碎片查.
科学领域:
- 生物化学 生物化学
- 结构生物学 结构生物学
- 药物发现 药物发现 药物发现
背景情况:
- 赛尔图因2 (Sirt2) 是癌症治疗的关键标.
- 对Sirt2的抑制剂开发受到现有晶体结构中缺乏可访问的选择性口袋的阻碍.
- 目前的Sirt2浸泡系统表现出较差的晶体包装,限制了连接体的结合.
研究的目的:
- 开发一种产生具有开放选择性口袋的高质量的Sirtuin 2 Apo晶体的方法.
- 为了使新型Sirt2抑制剂的高通量片段查.
- 为了促进结构-活性关系 (SAR) 研究,以优化Sirt2抑制剂.
主要方法:
- 开发了一种新的晶体播种技术,使用Sirtuin重组连接体 (SirReal) 来诱导Sirt2的apo结构中的开放选择性口袋.
- 使用光偏振测试来选梅布里奇Ro3片段库.
- 在多个位点确认了连接物结合,包括选择性口袋,乙-氨酸道入口和辅因子结合位点.
主要成果:
- 成功生成了高质量的Sirt2 apo晶体,具有稳定,诱导适合的开放选择性口袋.
- 通过碎片查确定了三种新的Sirt2断片抑制器结构.
- 证明了晶体在不同的部位结合抑制剂 (KT9) 和辅助因子 (NAD+) 的能力.
结论:
- 这种新的结晶方法为Sirt2抑制剂的发现和优化提供了一个多功能平台.
- 已识别的碎片抑制剂代表了开发新的Sirt2向癌症治疗的有希望的起点.
- 能够在多个位点容纳连接体的能力提高了这些晶体对全面SAR研究的实用性.
