在中,选小分子以通过调节由异体化诱导的形状变化来改变calpain蛋白解
Pitambar Poudel1, Ivan Shapovalov2,3, Shailesh Kumar Panday1
1Department of Physics & Astronomy, College of Science, Clemson University, Clemson, South Carolina 29634, United States.
Journal of chemical information and modeling
|May 20, 2025
概括
研究人员确定了调节calpain活动的小分子,这对于治疗疾病至关重要. 这些化合物向calpain-2催化 (CAPN2) 和调节 (CAPNS1) 子单元相互作用,揭示了治疗开发的新型全性机制.
科学领域:
- 生物化学 生物化学
- 药理学 药理学是指药理学的学科.
- 计算生物学 计算生物学
背景情况:
- 失调的calpain活性与各种疾病有关.
- 目前没有特定的药物针对calpain的功能,这代表了重要的未满足的医疗需求.
- 卡尔帕因的活性需要对卡尔帕因-2的催化 (CAPN2) 和调节 (CAPNS1) 子单元进行异构.
研究的目的:
- 通过*in silico*药物发现,识别调节calpain活性的小分子.
- 针对CAPN2-CAPNS1蛋白质-蛋白质相互作用 (PPI) 接口来破坏异构化或改变CAPN2的构造.
- 探索与疼痛相关疾病的新型治疗策略.
主要方法:
- 使用了对CAPN2-CAPNS1接口对约360万个小分子的*in silico*选.
- 选择了20个小分子,预测它们会在接口中破坏键,以便进行实验验证.
- 雇员卡尔帕因活动试验和CAPN2-CAPNS1 PPI试验.
- 进行分子模拟以阐明作用机制.
主要成果:
- 五个小分子抑制了calpain活性 (范围从31.1%到69.8%).
- 两个小分子增强了calpain活性 (129.2%和163.0%).
- 观察到PPI测定结果与蛋白酶活性调制之间缺乏相关性,这表明存在异质性机制.
结论:
- 小分子可以通过破坏异体化之外的机制调节calpain活动.
- 确定了一种全osteric 机制,改变了活动所需的构造变化.
- 这些发现为开发针对疾病中疼痛失调的治疗方法提供了新的途径.


