抑制Rho关联基因酶ROCK1和ROCK2作为一种治疗策略,以重新激活弗里德里希衰竭中被抑制的FXN基因

科学领域:

• 神经科学是一个神经科学.
• 遗传学 是一个遗传学.
• 生物化学 生物化学

背景情况:

• 弗里德里希缺血症 (FA) 是一种遗传性神经退行性疾病,由FXN基因表达减少引起.
• FXN基因抑制导致线粒体功能障碍和严重的神经和心脏症状.
• 确定恢复FXN表达的治疗点对于FA治疗至关重要.

研究的目的:

• 通过基于候选人的RNAi选,识别调节FXN基因表达的激酶.
• 为了研究含有Rho相关的卷-卷蛋白激酶 (ROCK) 在FXN抑制中的作用.
• 为了评估ROCK抑制剂对弗里德里希衰竭的治疗潜力.

主要方法:

• 进行了基于候选的RNAi选,以识别影响FXN表达的激酶.
• 利用短发针RNA (shRNA) 在患者衍生细胞中击倒ROCK1和ROCK2.
• 在细胞培养和转基因FA小鼠中使用ROCK抑制剂 (belumosudil,fasudil).
• 评估了FXN mRNA和frataxin蛋白水平,线粒体功能和运动性能.

主要成果:

• 罗基因酶 (ROCK) 1被确定为FXN表达的关键抑制剂.
• Knockdown 的 ROCK1 或 ROCK2 增加了 FA 细胞中的 FXN mRNA 和 frataxin 蛋白水平.
• 在实验室中,ROCK抑制剂 (belumosudil,fasudil) 重新激活了FXN表达并改善了线粒体缺陷.
• 用ROCK抑制剂对FA小鼠进行体内治疗,改善了线粒体功能和运动缺陷.

结论:

• ROCK 激酶是 FXN 基因表达的关键调节者,是 FA 的治疗点.
• 美国食品和药物管理局批准的ROCK抑制剂在治疗弗里德里希的治疗中显示出临床前的疗效.
• 重用ROCK抑制剂为FA治疗提供了一个有希望的策略.