作为NRF2通路激活剂的酸脂肪酸的区域和立体选择性合成,在环境或低毒条件下工作
Daniel Chrenko1, Jana Pereckova2, Martina Zatloukalová3
1Department of Chemical Biology, Faculty of Science, Palacky University, Šlechtitelů 27, CZ-783 71 Olomouc, Czech Republic.
酸脂肪酸 (NO2FA) 激活NRF2路径. 它们的活性取决于氧气水平,特定的异构体对氧化应激治疗研究有希望.
科学领域:
- 生物化学和分子生物学
- 细胞信号传输 细胞信号传输
- 药物发现 药物发现 药物发现
背景情况:
- 酸脂肪酸 (NO2FA) 是已知可以激活NRF2通路的内源性电友.
- 激活NRF2对于细胞防御氧化应激至关重要.
- NO2FA具有治疗潜力,但它们在不同氧气条件下的活性需要阐明.
研究的目的:
- 合成酸脂肪酸的超纯区域/立体异构体.
- 在不同氧气水平下,研究这些NO2FA在骨髓细胞中的NRF2通路激活.
- 为了确定NO2FA生物效应的结构-活性关系和氧气依赖性.
主要方法:
- 通过亨利反应和β消除合成酸 (NO2SA),油 (NO2OA) 和酸 (NO2LA) 酸异构体.
- 在骨髓细胞中评估NRF2通路激活 (稳定,核转位,目标基因上调).
- 在低氧和环境氧气条件下对NRF2点 (Hmox1,Gclm,HO-1,GCLM) 的基因和蛋白质表达的评估.
主要成果:
- 特定的NO2OA和NO2LA异构体在低氧条件下增强了NRF2稳定.
- 9-和10-NO2OA在所有氧水平上调节了Hmox1和Gclm,增强了HO-1和GCLM蛋白表达.
- 10-NO2的活性依赖于氧气,在低氧条件下影响HO-1,在环境条件下影响GCLM;和的10-NO2SA是不活跃的.
结论:
- NO2FA 的生物活性受到氧气水平的显著影响.
- 特定的NO2FA异构体表现出强大的NRF2-激活特性,具有差异性的氧依赖性.
- 这些发现为未来对NO2FA用于与氧化压力相关的条件和其他对氧气敏感的途径的研究提供了基础.
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