用于向SARS-CoV-2 NSP12-NSP8 RdRp复合体的界面模拟的治疗应用
Mark Anthony B Casel1, Jae-Woo Ahn2, Hyunjoon Kim2
1Center for Study of Emerging and Re-emerging Viruses, Korea Virus Research Institute, Institute for Basic Science (IBS), Daejeon 34126, Republic of Korea; College of Medicine and Medical Research Institute, Chungbuk National University, Cheongju 28644, Republic of Korea.
概括
针对SARS-CoV-2复制复合物的新体显示出有希望. 这些NSP8衍生有效抑制病毒RNA依赖RNA聚合酶 (RdRp) 的活性,并减少细胞和动物模型中的复制.
科学领域:
- 病毒学 病毒学
- 药物发现 药物发现 药物发现
- 分子生物学分子生物学
背景情况:
- 严重急性呼吸道综合征冠状病毒2 (SARS-CoV-2) 复制依赖NSP12-NSP8-NSP7复合体,对RNA依赖RNA聚合酶 (RdRp) 活性至关重要.
- NSP8对于稳定RdRp复合体和支持各种SARS-CoV-2变种的病毒复制至关重要.
研究的目的:
- 设计和评估针对NSP12-NSP8接口的NSP8-衍生,以抑制SARS-CoV-2复制.
- 评估这些新型抗病毒的体外和体内疗效.
主要方法:
- 四个NSP8衍生 (N8-Pepα,N8-Pepα_cyc,N8-Pepβ,N8-PepβD) 的设计,针对NSP12-NSP8相互作用热点.
- 在体外抑制RdRp活性和SARS-CoV-2在Vero E6细胞中的复制的测定.
- 在Balb/c小鼠中对的有效性进行了体内评估,这些小鼠接受了与小鼠适应的SARS-CoV-2菌株的挑战,包括预防和治疗.
主要成果:
- 设计的可以通过破坏NSP12-NSP8复合体在体外有效抑制RdRp活性.
- 在细胞培养模型中观察到SARS-CoV-2复制的显著减少.
- 在小鼠体内注射N8-Pepα和N8-Pepα_cyc显示出强大的抗病毒保护,减少体重减轻,死亡率,病毒标位和病理损伤.
结论:
- NSP12-NSP8接口代表了开发针对SARS-CoV-2的新型抗病毒疗法的保存和可行的目标.
- 由NSP8衍生的,特别是N8-Pepα和N8-Pepα_cyc,是通过破坏RdRp复合体来抑制病毒复制的有希望的候选人.
