设计一种蛋白酶稳定的口服单域抗体,以抑制IL-23信号传递
Naruhisa Ota1, Christopher W Davies2, Jing Kang3
1Department of Immunology Discovery, Genentech, South San Francisco, CA 94080.
概括
研究人员开发了一种口服抗干白素 (IL) -23受体VHH,该受体在肠道中稳定,有效抑制IL-23信号传递. 这为炎症性肠道疾病提供了一个有前途的新疗法.
科学领域:
- 生物技术是生物技术.
- 免疫学 免疫学 免疫学
- 药物发现 药物发现 药物发现
背景情况:
- 干白素 (IL) -23是炎症性肠病 (IBD) 治疗的关键标.
- 目前的IL-23疗法 (抗体) 存在一些局限性,包括成本,安全性和亲肠道注射.
研究的目的:
- 设计一种抗IL-23受体VHH,具有增强的亲和力和蛋白酶稳定性,用于口服.
- 在IBD的临床前模型中评估口服VHH的疗效和稳定性.
主要方法:
- 分析共晶结构以了解VHH-IL-23R相互作用.
- 在肠液和便样本中的体外稳定性测试.
- 在小鼠结肠炎模型中评估口服VHH疗效.
- 在非人类灵长类动物血液中进行口服VHH的药理学研究.
主要成果:
- 通过利用CDR和框架残留物,工程VHH实现了对IL-23受体的皮科莫尔亲和力.
- VHH在肠液 (>8小时) 和便样本 (>24小时) 中表现出稳定性.
- 在小鼠结肠炎模型中,口服有效抑制IL-23通路.
- 单次口服剂量在非人类灵长类动物血液中持续抑制IL-23受体超过24小时.
结论:
- 工程口服VHHs对IL-23R抑制具有高强度和肠道稳定性.
- 口服VHHs为炎症性肠道疾病提供了一个有希望,稳定和潜在的成本效益的治疗策略.
- 开发的VHH具有有利的类似药物的特性,包括高产量.
