和多基基物质抑制巨细胞的替代激活,以破坏肝脂代谢

科学领域:

• 环境科学 环境科学
• 毒理学 毒理学 毒理学
• 免疫学 免疫学 免疫学

背景情况:

• 和多醇基物质 (PFAS) 是广泛存在的环境污染物,与各种毒性影响有关,包括肝损伤和代谢功能障碍.
• 巨细胞在代谢反应中至关重要,但它们在PFAS毒性中的作用和潜在机制尚不清楚.

研究的目的:

• 调查PFAS对巨细胞激活的影响及其对肝毒性的贡献.
• 阐明PFAS诱导肝脏和代谢障碍的分子机制,重点关注巨细胞和PPAR信号通路的作用.

主要方法:

• 开发一种高含量细胞模型,使用差异化人类THP-1单细胞转化为替代激活的巨细胞,用于快速查PFAS.
• 使用细胞模型选10种PFAS化合物,以确定影响巨细胞激活的特定PFAS.
• 使用暴露于PFOA和PFUnDA的野生类型 (WT) 老鼠的体内研究,包括对巨细胞特定的PPARγ淘汰模型,以评估肝功能和代谢参数.

主要成果:

• 通过破坏PPAR信号通路,PFOA和PFUnDA被确定为替代巨细胞激活的强有力的抑制剂.
• 在小鼠中,口服暴露于PFOA和PFUnDA导致肝细胞巨细胞激活受损,肝细胞增大,肝功能障碍和全身脂质代谢障碍.
• 巨特定的PPARγ淘汰会导致PFOA和PFUnDA诱导的巨激活抑制和随后的肝毒性恶化,这表明PPARγ具有关键作用.

结论:

• PPARα和PPARγ信号之间的平衡是PFOA和PFUnDA如何影响替代巨细胞激活的关键因素.
• 巨细胞免疫代谢和激活状态是 PFAS 诱导的人类肝毒性的核心.
• 这项研究为PFAS毒性的机制提供了新的见解,突出显示巨细胞是中介肝脏和代谢功能障碍的关键参与者.