将CD117向造血干细胞和原生细胞会损害CAR T细胞活动

科学领域:

• 免疫学 免疫学 免疫学
• 在瘤学瘤学.
• 细胞疗法细胞疗法

背景情况:

• CD117是造血干细胞和急性髓性白血病 (AML) 细胞上的受体.
• 针对CD117的仿真抗原受体T细胞 (CART117) 正在探索用于AML治疗和干细胞移植条件.
• 临床前模型对于评估CART117的安全性和有效性至关重要.

研究的目的:

• 在临床前模型中开发和评估人类和小鼠的CART117.
• 评估针对CD117进行AML治疗的安全性和可行性.
• 调查影响CART117疗效和毒性的因素.

主要方法:

• 人类和小鼠CART117结构的开发.
• 在AML的人性化和免疫能力强的小鼠模型中进行测试.
• 对抗瘤活性,全身毒性和造血效应的评估.
• 评估不同的淋巴细胞减少策略 (化疗,辐射) 和调控性T细胞减少.

主要成果:

• 人类CART117表现出强大的抗AML活性,但在人性化小鼠中引起显著的造血毒性.
• 鼠CART117 (mCART117) 诱导了免疫能力强的小鼠的全身和造血性毒性,没有显著的抗白血病益处.
• mCART117选择性地消除了脏的CD117+细胞,但不是骨髓细胞;淋巴损伤性化疗放大了毒性.
• 基于辐射的淋巴细胞减少了全身毒性,但没有抗白血病疗效.
• 在没有淋巴细胞减少的免疫缺陷小鼠中发生了严重的泛细胞减退和死亡,在免疫能力强的小鼠中模仿了调节性T细胞减少.
• 在AML上增加CD117表达改善了mCART117的疗效和毒性概况.

结论:

• 针对CD117的CART117向呈现了AML的潜在治疗策略.
• 显著的全身和造血性毒性与CART117治疗有关,特别是在临床前模型中.
• 诸如CD117表达水平,淋巴损耗方法和宿主免疫状况等因素极大地影响了CART117的疗效和安全性.
• 需要进一步的研究来优化CART117治疗AML,平衡抗白血病活性与可控毒性.