突变THAP11导致小脑神经退行,并触发TREM2-介导的小质激活在小鼠中
Eshu Ruan1,2, Jingpan Lin1,2, Zhao Chen3,4,5
1State Key Laboratory of Bioactive Molecules and Druggability Assessment, Guangdong Provincial Key Laboratory of Non-human Primate Research, Guangdong-Hong Kong-Macau Institute of CNS Regeneration, and.
The Journal of clinical investigation
|June 3, 2025
概括
脊髓脑动症51 (SCA51) 是一种神经退行性疾病,由THAP11中的扩大聚氨酸 (polyQ) 引起. 突变THAP11触发了TREM2表达的微质,导致神经退行和运动缺陷.
科学领域:
- 神经科学是一个神经科学.
- 遗传学 是一个遗传学.
- 分子生物学分子生物学
背景情况:
- 多重氨酸 (polyQ) 疾病是由异常的三核酸重复扩张引起的.
- 脊髓小脑动症51 (SCA51) 是一种最近发现的多Q疾病,与含有THAP11 (THAP11) 基因的THAP域的突变有关.
- 目前尚不完全了解SCA51神经病理背后的确切机制.
研究的目的:
- 为了阐明SCA51.1.的致病机制.
- 研究突变THAP11在神经退行症中的作用.
- 为了确定涉及SCA51病变发生的分子途径.
主要方法:
- 在老鼠和子大脑中分析THAP11表达.
- 在成年小鼠中抑制内源性THAP11.
- 在体内表达突变THAP11与polyQ扩张.
- 开发一个SCA51敲击鼠标模型.
- 研究TREM2表达和微质激活.
- 对TREM2功能丧失和微质枯竭效应的评估.
主要成果:
- 在小脑中,THAP11的表达是发育调节和丰富的.
- 突变的THAP11表达导致蛋白质聚合,小脑神经退行和运动缺陷,表明功能增加.
- 在SCA51小鼠模型中确定了表达TREM2的激活微质.
- 突变的THAP11可以提高TREM2转录的调节.
- 失去TREM2或微质枯竭可以改善突变THAP11诱导的神经退行.
结论:
- 由突变THAP11驱动的功能获取机制是SCA51致病的核心.
- 在SCA51神经病理学中,TREM2介导的微质激活起着至关重要的作用.
- 准TREM2或微质可能为SCA51.1.提供治疗策略.
