针对急性髓性白血病的小分子的化学信息识别

科学领域:

• 生物化学 生物化学
• 分子生物学分子生物学
• 在瘤学瘤学.

背景情况:

• 由于急性髓性白血病 (AML) 的攻击性,预后不佳以及常规化疗的高复发率,它提出了重大的临床挑战.
• 之前的研究确定了PS127家族化合物对AML具有细胞毒性,预测的功能包括亡性激动性和硫素/谷氨减少酶抑制 (T/GRi).

研究的目的:

• 识别具有针对AML细胞的多种细胞毒性功能的新型化合物.
• 调查自诱导作为这些化合物的关键功能的作用.
• 验证新发现的AML向分子的预测功能和治疗潜力.

主要方法:

• 利用化学信息学对大约420万种化合物的选,以识别具有高概率的细胞亡激动,T/GRi和自诱导的分子.
• 经过选择和验证的in silico通过基于细胞的测试来评估细胞毒性,亡激活,自性依赖以及对谷氨代谢的影响.
• 采用差分扫描度测量来识别直接的分子标.

主要成果:

• 确定了93种具有预测细胞毒性功能的化合物,其中81种与PS127家族密切相关.
• 验证的击中选择性地杀死AML细胞,激活亡,需要功能性自,并抑制谷氨代谢,导致活性氧物种 (ROS) 的增加和ATP合成的减少.
• 差异扫描度测量表明谷氨缩酶是直接目标,结构不相关的化合物证实了选方法的有效性.

结论:

• 这些已识别的化合物具有三重的细胞毒性功能:细胞亡的激动性,T/GRi和自诱导,这对AML细胞死亡至关重要.
• 这些化合物代表了AML治疗药物的有前途的新类药物,与已建立的治疗方法中素有显著的协同作用.
• 结构盲查方法成功识别了具有验证作用机制的新型AML向化合物.