和多醇基物质与大鼠肝脏和血清蛋白质的结合:对生理学基础的药物动力学建模的影响
Xiarui Fan1, Xiaomin Li1, Tong Li2
1School of Materials Science and Engineering, Beihang University, Beijing 100191, China.
和多醇基物质 (PFAS) 强烈结合于老鼠肝脂肪酸结合蛋白和血清白蛋白. 这种结合会影响它们的毒性动力学和组织分布,改善药物动力学模型.
科学领域:
- 环境化学环境化学
- 毒理学 毒理学 毒理学
- 生物化学 生物化学
背景情况:
- 和多基基物质 (PFAS) 是持久的环境污染物.
- 了解PFAS与生物分子的相互作用对于评估其健康风险至关重要.
- 蛋白质结合会影响异生菌的毒动力学和组织分布.
研究的目的:
- 量化各种PFAS与大鼠肝脂肪酸结合蛋白 (rL-FABP) 和大鼠血清白蛋白 (RSA) 的结合亲和力.
- 为了阐明推动PFAS与蛋白质结合的分子相互作用.
- 通过测量结合数据来改进PFAS的生理学基础药理动力学 (PBPK) 模型.
主要方法:
- 使用实验方法量化PFAS与rL-FABP和RSA的结合亲和关系.
- 分子对接模拟以调查结合机制和相互作用.
- 开发和验证一个包含实验绑定数据的PBPK模型.
主要成果:
- PFAS对rL-FABP表现出强烈的结合亲缘关系 (10^310^5 M^-1),特别是中长链化碳酸 (PFCAs).
- 结合RSA的PFAS显示出10^410^5 M^-1的亲缘关系,具有14的结合位点.
- 分子对接揭示了由范德瓦尔斯力,键和静电相互作用驱动的外热结合.
- 长链PFCA在蛋白质结合腔中采用了"U"形形态.
- 使用测量绑定数据的PBPK模型将预测误差降低了20%216%.
结论:
- PFAS与rL-FABP和RSA的结合是显著的,并受到PFAS链长度和类型的影响.
- 结合相互作用主要由疏水力和静电力控制.
- 将实验确定的蛋白质结合数据纳入实验,大大提高了PBPK模型对PFAS的准确性.
- 通过跨物种适用的蛋白质结合亲和率,可以预测PFAS肝血分区.
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