药物相互作用的定量预测 产生的CYP3A4诱导使用化学小鼠与人性化的肝脏
Keigo Nakayama1, Tamotsu Negoro1, Hiroaki Takubo1
1DMPK Research Laboratories, Central Pharmaceutical Research Institute, Japan Tobacco Inc, Takatsuki, Japan.
概括
这项研究开发了一种新的方法,使用人性化的肝脏仿制老鼠来预测来自细胞染色体P450 (CYP) 3A4诱导的药物相互作用. 该方法准确地预测了临床前开发期间药物代谢的变化.
科学领域:
- 药理学 药理学是指药理学的学科.
- 药物新陈代谢 药物新陈代谢
- 临床前研究 临床前研究
背景情况:
- 细胞染色体P450 (CYP) 3A4是药物代谢中的一个关键酶.
- 从CYP诱导中预测药物相互作用 (DDI) 对药物安全至关重要.
- 目前的临床前模型在准确预测CYP诱导方面存在局限性.
研究的目的:
- 建立一个定量方法来预测由CYP3A4诱导引起的DDI.
- 为了这个预测模型,利用带有人性化的肝脏的嵌合体小鼠.
- 提高临床前DDI评估的准确性.
主要方法:
- 向具有人性化肝脏的仿制小鼠注射CYP诱导剂 (利番素,埃法维伦兹).
- 测量了人类CYP3A4的表达,并将其与药物的血AUC相关联.
- 开发了诱导曲线,并推断到临床剂量.
- 将结果集成到一个基于生理学的药理动力学 (PBPK) 模型中.
主要成果:
- 在小鼠中建立了CYP诱导剂AUC和相对CYP3A4表达之间的关系.
- 针对临床剂量的诱导剂计算的相对CYP3A4表达.
- 通过使用PBPK模型,成功预测了与诱导剂联合使用的探针药物 (midazolam,alfentanil) 的药理学变化.
结论:
- 开发的方法可以从数量上预测CYP3A4诱导.
- 这种方法提高了在临床前阶段的DDI预测的准确性.
- 人性化肝脏仿真小鼠是临床前药物相互作用研究的宝贵工具.
