通过对错误进行更正的下一代测序 (ecNGS) 和基准剂量 (BMD) 分析,结合QM建模和CYP对接分析来推导N-二醇的安全极限
Stephanie Simon1, Jörg Schlingemann2, George Johnson3
1Merck Healthcare KGaA, Darmstadt, Germany.
Archives of toxicology
|June 11, 2025
概括
在严格的Ames测试和体内测序中,N-尼托罗斯-双醇 (NBP) 显示出较弱的致变性潜力,导致修订了安全摄入限值. 综合的in silico和in vivo分析证实了这些发现,表明目前的极限可能过于保守.
科学领域:
- 药理学和毒理学 药理学和毒理学
- 遗传学和分子生物学
- 计算化学的计算化学
背景情况:
- N-尼托罗斯-双醇 (NBP) 是在广泛使用的心脏药物双醇中发现的一种尼托胺杂质.
- 评估NBP的突变性潜力对于确保患者安全和建立适当的药物杂质限值至关重要.
研究的目的:
- 使用体外和体外方法研究N-尼托罗斯-双醇 (NBP) 的致变性潜力.
- 根据实验数据和计算建模,为NBP建立修订后的安全暴露限值.
主要方法:
- 在实验室中使用增强的艾姆斯测试 (EAT) 和HPRT测试进行突变性测试.
- 在28天的重复剂量小鼠研究中,通过使用经过错误纠正的下一代测序 (ecNGS) 来进行体内致变性评估.
- 基准剂量 (BMD) 分析和in silico建模 (CADRE,QM计算,CYP结合预测).
主要成果:
- 在严格的EAT条件下,NBP表现出微弱的突变性活性,但在标准的Ames测试或HPRT测试中没有.
- ecNGS检测到小鼠肝脏和骨髓中突变频率的弱诱导,支持体内突变性.
- 骨质量分析显示NBP的安全极限较高,包括400μg/人/天的终身允许每日暴露量 (PDE) 和64μg/人/天的可接受摄入量 (AI).
- 在分析与体内发现一致,为NBP的代谢活性提供了机械洞察力.
结论:
- 该研究为NBP建立了数据驱动的安全极限,表明仅基于结构性警报的极限可能过于保守.
- 集成的 in vivo-in silico 方法提供了一种可靠的方法来评估与尼胺药物相关的杂质.
- 对NBP的修订安全摄入限值高于先前公布的值,反映了更精细的风险评估.
关键词:
在这里,我们可以看到AIAIAI.可以接受的摄入量基准剂量分析 (BMD)这是一种β-阻断剂.在CYP的对接中.双重测序是指双重的测序.在模拟模型.突变性 突变性 突变性这是NDSRI的NDSRI.亚胺酸盐的含量是多少尼特罗斯 - 双醇.这是PDE,PDE是PDE.允许的 (允许的) 每日暴露预测毒理学 预测毒理学量子力学就是量子力学.ecNGSS 这是一个很好的方法.更多相关视频
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